阿扎那韦在联合抗生素抑制持留菌中的应用、抗生素佐剂及抗菌组合物

本发明涉及医药，特别涉及一种阿扎那韦在联合抗生素抑制持留菌中的应用、抗生素佐剂及抗菌组合物。

背景技术：

1、抗生素长期过度使用导致细菌对一种或多种药物的耐受性增加已成为全球性的健康问题。世界卫生组织的相关报告预计2050年全球死于细菌耐药问题的人数达将会达到1000万。

2、除了广为人知的耐药菌，不断导致治疗失败和复发感染的持留菌也逐渐引起了人们的重视。持留菌是一类对致死性选择压力(如高浓度抗生素、高渗透压、高温等)高度耐受的细胞亚群，在压力撤去后可恢复生长繁殖，并表现出与敏感株相似的生长模式。其中，临床治疗上的抗生素压力导致的持久性最令人担忧，有文献报导，在接受周期性高浓度抗生素治疗的患者体内分离得到的细菌的持留比例比早期治疗高100倍，是造成患者慢性复发感染的罪魁祸首。处于不同时期细菌的持留比例并不相同，约占细菌种群的0.01％—1％，持留菌本身并没有发生耐药基因的突变，但其在抗生素作用下的存活会增加耐药突变的可能，从而导致耐药问题更加棘手。因此，如何减少或消除持留菌，以改善慢性疾病的治疗效果，成为了亟待解决的问题。

3、目前，常用来对抗持留菌的措施包括：几种传统抗生素的联合使用，但过度依赖抗生素在一定程度上会加剧细菌的耐药进程；其次，针对持留菌的理化特征开发新的化合物也是目前的研究热点，如脂肪酸信号分子顺-2-癸烯酸等可以增加持留菌的代谢活性，从而增强抗生素对持留菌的杀伤效果，但是实验室研究距离投入临床使用的时间周期太过漫长。在过去的20年里，很少有药物被批准用于治疗持留菌导致的慢性感染。因此，筛选可再利用的药物和协同用药是治疗慢性感染的有效替代方案，不仅可以避免药物开发和临床试验阶段的时间损耗，还可以增强传统抗生素的抗菌活性。

4、阿扎那韦(atazanavir)是一种临床上常用来治疗人体免疫缺陷病毒(hiv)感染的蛋白酶抑制剂类药物。已有研究证明阿扎那韦可以作为治疗真菌感染的药物佐剂，但在治疗细菌感染如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等方面并没有相关应用的报导。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种阿扎那韦在联合抗生素抑制持留菌中的应用、抗生素佐剂及抗菌组合物。

2、为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：本发明的第一方面，提供一种抗生素佐剂，所述抗生素佐剂为阿扎那韦。

3、优选的是，所述抗生素佐剂用于与抗生素联合使用来抑制持留菌。

4、优选的是，所述抗生素为环丙沙星、卡那霉素、利福平中的至少一种。

5、本发明的第二方面，提供一种阿扎那韦在联合抗生素抑制持留菌中的应用。

6、本发明的第三方面，提供一种阿扎那韦与抗生素联用在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。

7、优选的是，所述抗生素为环丙沙星、卡那霉素、利福平中的至少一种。

8、优选的是，所述细菌包括革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌。

9、优选的是，所述细菌包括大肠杆菌(mg1655)、金黄色葡萄球菌(atcc 29213)、铜绿假单胞菌(atcc 27853)。

10、所述细菌为不同时期的细菌，包括指数期、平台期。

11、本发明的第四方面，提供一种抗菌组合物，包括抗生素类化合物和如上所述的抗生素佐剂。

12、本发明的第五方面，提供一种包含如上所述的抗菌组合物的药物制剂、医疗器械或消毒用品。

13、阿扎那韦本身并不具有直接的抗菌效果，但可以通过抑制不同时期的持留菌形成，明显提高多种抗生素对革兰氏阴性菌/革兰氏阳性菌的抗菌活性，有效降低细菌的抗生素耐受性。

14、本发明的有益效果是：

15、(1)本发明提供了一种可以显著抑制持留形成的抗生素佐剂—阿扎那韦，在与多种抗生素联用时对g+/g-持留菌的抑制效果比单用抗生素的效果要高几十倍，并且对不同时期细菌的持留形成均有良好的抑制作用。

16、(2)阿扎那韦作为临床上已批准使用的药物，在后续研究过程中将会极大降低临床实验阶段的时间损耗，具有重要的应用前景。

17、(3)本发明通过对药物的再利用筛选和联合用药能够有效抑制持留菌形成，为对抗持续性感染提供了新的思路。

技术特征：

1.一种抗生素佐剂，其特征在于，所述抗生素佐剂为阿扎那韦。

2.根据权利要求1所述的抗生素佐剂，其特征在于，所述抗生素佐剂用于与抗生素联合使用来抑制持留菌。

3.根据权利要求2所述的抗生素佐剂，其特征在于，所述抗生素为环丙沙星、卡那霉素、利福平中的至少一种。

4.一种阿扎那韦在联合抗生素抑制持留菌中的应用。

5.一种阿扎那韦与抗生素联用在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述抗生素为环丙沙星、卡那霉素、利福平中的至少一种。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述细菌包括革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌包括大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。

9.一种抗菌组合物，其特征在于，包括抗生素类化合物和如权利要求1-3中任意一项所述的抗生素佐剂。

10.一种包含权利要求9所述的抗菌组合物的药物制剂、医疗器械或消毒用品。

技术总结本发明公开了一种阿扎那韦在联合抗生素抑制持留菌中的应用、抗生素佐剂及抗菌组合物。本发明提供了一种可以显著抑制持留形成的抗生素佐剂—阿扎那韦，在与多种抗生素联用时对G<supgt;+</supgt;/G<supgt;‑</supgt;持留菌的抑制效果比单用抗生素的效果要高几十倍，并且对不同时期细菌的持留形成均有良好的抑制作用。阿扎那韦作为临床上已批准使用的药物，在后续研究过程中将会极大降低临床实验阶段的时间损耗，具有重要的应用前景。本发明通过对药物的再利用筛选和联合用药能够有效抑制持留菌形成，为对抗持续性感染提供了新的思路。技术研发人员：宋一之,韩放,王立亮,张志强受保护的技术使用者：中国科学院苏州生物医学工程技术研究所技术研发日：技术公布日：2024/9/12