一种达格列净片剂及其制备方法

本发明涉及药物制剂领域，具体而言，涉及一种达格列净片剂及其制备方法。。

背景技术：

1、糖尿病(diabetes mellitus，dm)是由遗传、环境变化、精神、免疫功能紊乱等多种因素导致的伴或不伴胰岛素抵抗的胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损的代谢性疾病，以慢性高血糖及多系统、多器官靶向性损坏为特征，致残率极高。我国成年人糖尿病患病率高达11.6％，呈逐年升高趋势，患病总人数已居全球首位。糖尿病分为1型糖尿病(type 1diabetes mellitus，t1dm)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，t2dm)、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病。我国糖尿病患者主要为2型糖尿病(t2dm)。

2、糖尿病是现代社会中最重要的健康问题之一。糖尿病使平均预期寿命缩短了10年，并增加了可能在全身发生的并发症。病程长的患者常伴有严重的糖尿病并发症，包括糖尿病肾病、糖尿病眼部并发症、糖尿病足、糖尿病神经性病变等，严重危害患者的健康。糖尿病的治疗需要在饮食控制、适度运动、监测血糖等基础上联合药物治疗。药物治疗一般选择两种或以上作用机制不同的降糖药联合使用。

3、达格列净是一种选择性钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt2)抑制剂，可以通过抑制sglt2来阻滞滤过的葡萄糖在肾小管的重吸收，增加尿中葡萄糖排泄，从而降低血浆中葡萄糖水平。该药作用机制独特，有潜力成为单独使用或与其他降糖药物联合使用的口服降糖药，为糖尿病患者的血糖控制提供一种新的治疗手段。

4、达格列净片由百时美施贵宝和阿斯利康合作开发，2012年首次在欧洲获批上市，2014年分别在美国和日本上市，临床上用于治疗2型糖尿病。2017年在国内获批上市，剂型为片剂，上市规格为5mg、10mg，用于2型糖尿病的治疗。

5、达格列净片参比制剂的处方组成包括达格列净丙二醇一水合物、微晶纤维素、无水乳糖、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁，使用欧巴代ii作为包衣粉，采用干法制粒工艺制备成达格列净片。该工艺复杂，对设备要求高，生产成本较高；另外，干法制粒工艺过程中物料会挤压产热，发生转晶，进而影响产品的质量和体内的生物利用度。

6、专利cn106727368a提供了一种达格列净药物组合物及其制备方法，采用将达格列净与微晶纤维素加热熔融形成达格列净微晶纤维素复合物，再与其它辅料制成药物制剂。该方法在实施过程中需要将达格列净熔融，达格列净熔融易改变其结晶状态，将改变达格列净的理化性质，影响药效的发挥。

7、专利cn106606490a提供了一种达格列净片及其制备方法。该方法将达格列净与聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素中的其中一种，制得固体分散体。再将固体分散体与其它药学上可接受的辅料混合，压片。但文献显示，5min和10min时的起始溶出较慢，无法实现快速溶出。另外，固体分散体容易发生老化现象，在储存过程中不可避免的会出现或快或慢的聚集、析晶现象，影响药物的质量稳定性。

8、专利cn114028356a提供了一种达格列净片剂及其制备方法。该方法采用粉末直接压片法，将控制粒径的达格列净丙二醇一水合物原料药与辅料混匀后直接压片、包衣，得到达格列净片剂。该方法在实施过程中需要将达格列净丙二醇一水合物控制粒径d(90)≤10μm，由于原辅料粒径差异较大，导致混合不均匀，混合均匀度存在较高风险，另外，包衣过程中的温度需要控制在45℃以下，物料温度较低，得不到充分干燥，极易出现粘片现象，进而导致包衣失败，工艺操作性较差。

9、因此，现有技术提供的达格列净的药物制剂及其制备方法，存在溶出不佳、含量均匀度及稳定性不好、工艺复杂、生产成本较高、不易于工业化生产的问题。

10、由于上述现有技术存在种种缺陷或不足，需要一种成本更低、质量易控、更适合工业化生产的达格列净片剂及其制备工艺。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供了一种达格列净片剂及其制备方法。本发明提供的达格列净片剂的综合性能优异，并且制备方法简单、生产成本低、易于工业化生产。

2、本发明是通过如下技术方案实现的：

3、本发明的目的在于提供一种含有达格列净的片剂，其包含达格列净无水合物和药学上可接受的辅料。

4、所述药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种；

5、所述填充剂选自硅化微晶纤维素和乳糖中的一种或两种；

6、所述崩解剂选自交联聚维酮和羧甲淀粉钠中的一种或两种；

7、所述润滑剂选自硬脂酸镁和二氧化硅中的一种或两种；

8、并且所述片剂中不含粘合剂。

9、含有达格列净的片剂，其特征在于，以片剂总重量计，达格列净无水合物占重量百分比为4～4.9％，所述填充剂占重量百分比为80％～87％，所述崩解剂占重量百分比为8％～12％；所述润滑剂占重量百分比为1％～3.6％。

10、含有达格列净的片剂，其特征在于，所述片剂还包含包衣材料，所述包衣材料占所述片剂总重量的2％～4％。

11、含有达格列净的片剂，其特征在于，所述填充剂为硅化微晶纤维素和乳糖，优选的，硅化微晶纤维素的粒径为d(90)≤250μm，乳糖的粒径为d(90)≤250μm。

12、含有达格列净的片剂，其特征在于，所述达格列净无水合物的粒径d(90)为90～200μm。

13、含有达格列净的片剂，其特征在于，所述片剂是通过粉末直接压片法制得，具体步骤为：

14、1)将达格列净无水合物与辅料过筛，备用；

15、2)称取处方量的达格列净无水合物与辅料，混合均匀；

16、3)向步骤2)中所得的混合物中加入处方量的润滑剂，混合均匀，直接压片；

17、4)将步骤3)中所得的片剂进行包衣，包衣增重至片剂总重量的2％～4％。

18、有益效果

19、本发明的有益效果：

20、(1)本发明提供的达格列净片剂中辅料种类较少，成本降低；使用了控制粒度的硅化微晶纤维素、乳糖和原料药，简化生产工艺，达到了更好的可压性和流动性，改善了压片过程中物料的流动性及含量均一性。

21、(2)本发明的制备方法采用了粉末直压工艺，无需要造粒及干燥步骤，生产操作简单；制得的达格列净混合粉末流动性良好，成品含量、含量均匀度上均符合药典，溶出度与参比制剂相当，稳定性过程中含量、有关物质优于参比制剂，溶出度亦未出现降低。

22、(3)本发明成功地解决了达格列净片现有技术中溶出不佳、含量均匀度及稳定性不好、工艺复杂、生产成本较高、不易于工业化生产的问题。

技术特征：

1.一种含有达格列净的片剂，其特征在于，所述片剂包含达格列净无水合物和药学上可接受的辅料。

2.根据权利要求1所述的含有达格列净的片剂，其特征在于，

3.根据权利要求2所述的含有达格列净的片剂，其特征在于，以片剂总重量计，达格列净无水合物占重量百分比为4～4.9％，所述填充剂占重量百分比为80％～87％，所述崩解剂占重量百分比为8％～12％；所述润滑剂占重量百分比为1％～3.6％。

4.根据权利要求2所述的含有达格列净的片剂，其特征在于，所述片剂还包含包衣材料，所述包衣材料占所述片剂总重量的2％～4％。

5.根据权利要求2所述的含有达格列净的片剂，其特征在于，所述填充剂为硅化微晶纤维素和乳糖，优选的，硅化微晶纤维素的粉碎要求为过60目筛，乳糖的粉碎要求为过60目筛。

6.根据权利要求1所述的含有达格列净的片剂，其特征在于，所述达格列净无水合物的粒径d(90)为90～200μm。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的含有达格列净的片剂，其特征在于，所述片剂是通过粉末直接压片法制得。

8.根据权利要求7所述的达格列净片剂制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤为：

技术总结本发明公开了一种达格列净片剂及其制备方法。具体地，本发明涉及一种含有达格列净的片剂组合物，该片剂含有达格列净无水合物和药学上可接受的辅料。本发明还涉及所述片剂的制备方法。区别于传统技术，本发明制备的达格列净片剂可压性好，溶出快，产品质量稳定，在加速条件下稳定性良好，溶出未出现明显变化。此外，本发明制备方法简单，生产周期短，成本低，可满足商业生产和临床用药的需要，适合于广泛推广和应用。技术研发人员：沈金阳,王珍珍,张鑫鑫,刘彩萍,胡长静,董雪红,曹陆芊,周飞扬,蒋海云受保护的技术使用者：江苏海洋大学技术研发日：技术公布日：2024/10/10