一种聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法和应用与流程

本申请涉及栓塞微球，且特别涉及一种聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法和应用。

背景技术：

1、聚乙烯醇由于具有优良的比表面积效应以及具有大量可以用于修饰的羟基，被广泛用于制备药物载体。在药物递送领域，目前常见的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法包括：由氨基乙醛二甲基缩醛与丙烯酰氯反应得到n－丙烯酰胺基乙醛二甲基缩醛(naaada)，在酸性介质中使其与聚乙烯醇(pva)发生缩醛交换反应，制得pva大分子单体(pva-naaada)，并以pva-naaada及2－丙烯酰胺－2－甲基丙磺酸(amps)为共聚单体，经反相悬浮法制备聚乙烯醇栓塞微球。该制备方法中，由于在聚乙烯醇修饰过程中引入了额外的交联结构，使得聚乙烯醇主链的柔韧性降低，进而导致结构变脆，微球强度和弹性变差，微球粒径筛分以及经导管注射过程中微球易发生破裂。破碎后产生的微球碎片，因粒径较小，悬浮较好，难以去除。若直接使用则易导致末端血管误栓和药物泄露，存在极大的临床隐患。另外，由于该载药微球主要依靠离子交换机制释放药物，受初始释放效应和药物饱和度影响，当微球首次接触到释放介质(如体液)时，药物分子会迅速与微球表面的阳离子基团发生交换，导致药物释放速率较快，从而导致初期药物释放浓度较高，且后续释放速率不稳定。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本申请实施例的目的包括提供一种聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法，该制备方法可提高聚乙烯醇栓塞微球的强度和缓释性能。

2、第一方面，本申请提供一种聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，包括如下步骤：

3、配置大分子单体溶液：将高聚合度聚乙烯醇、低聚合度聚乙烯醇以及水溶性交联剂按一定比例进行接枝反应，得到大分子单体溶液；其中，高聚合度聚乙烯醇的聚合度为1700～2600，低聚合度聚乙烯醇的聚合度为300～500；

4、配置水相：将大分子单体溶液、带离子官能团的水溶性单体和引发剂加入到水中，混合后得到水相；

5、配置油相：将油溶性分散剂和油溶性溶剂混合，获得油相；

6、反向悬浮聚合反应：将水相加入至油相中，形成油包水的反相悬浮聚合体系，进行反相悬浮聚合反应，获得聚乙烯醇栓塞微球。

7、在上述技术方案中，通过采用两种不同聚合度的聚乙烯醇，经水溶性交联剂接枝改性并与带离子官能团的水溶性单体聚合和交联后，两种聚乙烯醇的主链产生互穿，形成共混体系，从而使得制备得到的聚乙烯醇栓塞微球具有更好的力学性能，有助于栓塞微球在体内运输和释放过程中保持结构完整，减少药物泄露，提高药物输送的效率和安全性。同时，这种互穿网络结构进一步可导致微球内部的孔隙结构和交联密度发生改变，并且在聚合过程中，与水溶性接枝程度高的部分聚乙烯醇链段亲水程度低，倾向于分布在液滴的外部形成外壳，与水溶性交联剂接枝程度高的部分聚乙烯链段亲水程度低，与带离子官能团的水溶性单体倾向于分布在液滴内部，交联聚合后形成内核，因而由于栓塞微球表面具有一层致密的聚合物球壳，负载的药物存在于内核，从而可进一步减缓药物的释放速率。通过调整两种不同聚合度聚乙烯醇的分子量，可以实现对药物释放速率的精细控制。

8、在本申请的部分实施例中，高聚合度聚乙烯醇和低聚合度聚乙烯醇的质量比为(1～2):1。

9、在上述技术方案中，通过控制高聚合度聚乙烯醇和低聚合度聚乙烯醇的质量比，可对应控制互穿网络结构和表面聚合物球壳的厚度。

10、在本申请的部分实施例中，水溶性交联剂选自n-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺、n-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、n-(2,2-二甲氧基)-2-丙烯酰胺、n-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-甲基丙烯酰胺、n-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酸酯、n-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酸酯、n-(2,2-二甲氧基)-2-丙烯酸酯或n-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-甲基丙烯酸酯中的至少一种；

11、水溶性交联剂的用量为高聚合度聚乙烯醇和低聚合度聚乙烯醇的总质量的10％-15％。

12、在上述技术方案中，选用具有双键的单体可对聚乙烯醇进行接枝改性，通过控制水溶性交联剂的用量，可对应控制聚乙烯醇的接枝改性程度，进而影响后续微球的互穿网络结构。

13、在本申请的部分实施例中，接枝反应在酸催化剂存在下进行，酸催化剂选自盐酸、硫酸、硝酸或对甲苯磺酸中的至少一种。酸催化剂在反应体系中的质量百分比浓度为5％～10％。

14、在本申请的部分实施例中，在配置水相步骤中，大分子单体溶液的用量为水的质量的50％～70％。

15、在本申请的部分实施例中，在配置水相步骤中，带离子官能团的水溶性单体选自带羧酸根和双键的羧酸化合物或者羧酸盐化合物、带有磺酸根和双键的磺酸化合物或磺酸盐化合物中的至少一种；带离子官能团的水溶性单体的用量为水的质量的10％～20％。

16、在本申请的部分实施例中，带离子官能团的水溶性单体选自2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、烯丙基磺酸钠或甲基丙烯磺酸钠中的至少一种。

17、在上述技术方案中，可通过控制大分子单体溶液的用量和带离子官能团的水溶性单体的用量，调控最终微球上的离子官能团数量，进而调控微球的载药性能。

18、在本申请的部分实施例中，在配置水相步骤中，引发剂选自过硫酸铵、过硫酸钠或过硫酸钾中的至少一种。

19、在上述技术方案中，引发剂的用量可为水的质量的0.5％。

20、在本申请的部分实施例中，油溶性分散剂选自醋酸丁酸纤维素、司盘、辛基酚聚氧乙烯醚或油酸二乙醇酰胺中的至少一种，油溶性溶剂选自乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丙酯中的至少一种。

21、在本申请的部分实施例中，反向悬浮聚合反应包括：将反相悬浮聚合体系升温至60～70℃，加入催化剂，搅拌混合10～30min，降温至40～50℃，反应3～5h；

22、催化剂选自四羟丙基乙二胺或三乙胺中的至少一种。

23、第二方面，本申请实施例提供一种聚乙烯醇栓塞微球，由上述制备方法制备得到。

24、第三方面，本申请实施例还提供一种上述聚乙烯醇栓塞微球在制备治疗实体恶性肿瘤的药物中的应用。

25、在上述技术方案中，聚乙烯醇栓塞微球内部具有互穿网络结构，且表面具有一层致密的聚合物球壳，因此具有优异的力学性能和药物缓释性能，可有效用作药物递送载体。

技术特征：

1.一种聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述高聚合度聚乙烯醇和所述低聚合度聚乙烯醇的质量比为(1～2):1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性交联剂选自n-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺、n-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、n-(2,2-二甲氧基)-2-丙烯酰胺、n-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-甲基丙烯酰胺、n-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酸酯、n-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酸酯、n-(2,2-二甲氧基)-2-丙烯酸酯或n-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-甲基丙烯酸酯中的至少一种；

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述配置水相步骤中，所述大分子单体溶液的用量为所述水的质量的50％～70％。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述配置水相步骤中，所述带离子官能团的水溶性单体选自带羧酸根和双键的羧酸化合物或者羧酸盐化合物、带有磺酸根和双键的磺酸化合物或磺酸盐化合物中的至少一种；

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述带离子官能团的水溶性单体选自2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、烯丙基磺酸钠或甲基丙烯磺酸钠中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述油溶性分散剂选自醋酸丁酸纤维素、司盘、辛基酚聚氧乙烯醚或油酸二乙醇酰胺中的至少一种；

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反向悬浮聚合反应包括：将所述反相悬浮聚合体系升温至60～70℃，加入催化剂，搅拌混合10～30min，降温至40～50℃，反应3～5h；

9.一种聚乙烯醇栓塞微球，其特征在于，采用如权利要求1～8中任一项所述的制备方法制备得到。

10.一种如权利要求9所述的聚乙烯醇栓塞微球在制备治疗实体恶性肿瘤的药物中的应用。

技术总结本申请涉及一种聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法和应用，属于栓塞微球技术领域。该制备方法包括如下步骤：将高聚合度聚乙烯醇、低聚合度聚乙烯醇以及水溶性交联剂接枝反应，得到大分子单体溶液；其中，高聚合度聚乙烯醇的聚合度为1700～2600，低聚合度聚乙烯醇的聚合度为300～500；将大分子单体溶液、带离子官能团的水溶性单体和引发剂加入到水中混合后得到水相；将油溶性分散剂和油溶性溶剂混合获得油相；将水相加入至油相中，形成油包水的反相悬浮聚合体系，进行反相悬浮聚合反应，获得聚乙烯醇栓塞微球。该制备方法制备得到的聚乙烯醇栓塞微球具有优异的强度和药物缓释性能，可有效用作药物递送载体。技术研发人员：周智韬,肖劲鹏,孙宏涛,杨柳鸿受保护的技术使用者：科睿驰（深圳）医疗科技发展有限公司技术研发日：技术公布日：2024/11/14