BAG2作为药物靶点及其抑制剂在制备瘢痕疙瘩治疗药物中的用途

本发明涉及瘢痕疙瘩的新靶点bag2及其抑制药物。

背景技术：

1、瘢痕形成是创面的有效修复系统，但瘢痕一旦形成就无法完全去除。瘢痕组织替代了原有正常组织结构，影响外观甚至肢体正常功能。特别是超出原有瘢痕边界且易于复发的瘢痕疙瘩，其所导致的疼痛、瘙痒、功能障碍及显著的美观问题，严重影响了患者的日常生活。现有的瘢痕疙瘩治疗方法通常包括外科手术、激光治疗、局部药物治疗和其他物理治疗手段。其中一线的治疗方案为药物注射治疗以及瘢痕切除联合放疗。这些方案可以达到一定的治疗效果但其副作用如局部疼痛、毛细血管扩张、周围正常皮肤萎缩等无法避免，且停药或手术后不规律放疗病灶瘢痕疙瘩病灶易复发。目前尚缺乏针对瘢痕疙瘩致病基因及蛋白表达的靶向治疗手段。由于瘢痕疙瘩具有与周围正常皮肤不同的基因及蛋白表达特征，因此，针对瘢痕疙瘩的靶向药物开发有望为其提供新的精准治疗可能。靶向治疗主要是针对特定分子靶点或信号通路进行干预，以达到减轻病灶，减小瘢痕疙瘩容积并改善其外观的目的。

2、既往针对瘢痕疙瘩的靶向治疗开发主要围绕tgf-β-smad信号通路展开，tgf-β在瘢痕组织中较正常皮肤高表达，可促进瘢痕成纤维细胞胶原累积。然而，tgf-β是一种多功能细胞因子，其在纤维化疾病中的作用复杂且有时是矛盾的，根据疾病的阶段，其表现出抑制或促进效应。然而，由于其在健康细胞中促进细胞周期停止和细胞凋亡，tgf-β靶向治疗有一定潜在的系统性细胞毒性，其发展已经滞后。针对瘢痕疙瘩特有靶点的探索有待进一步研究。

3、bcl-2相关抗凋亡基因2(bcl-2-associated athanogene 2，bag2)属于bag基因家族成员，其特征是含有一种新型热休克蛋白70核苷酸交换因子结构域，即“bnb”结构域，可以通过各种机制介导细胞凋亡、肿瘤生长、神经元分化和应激反应等。bag2通过与肿瘤微环境中的相关信号分子相互作用，从而在不同恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用。

技术实现思路

1、本发明人在研究中发现，bag2在瘢痕疙瘩中特异性高表达，且抑制其基因表达可抑制瘢痕成纤维细胞增殖及胶原分泌。因此，本发明提供了针对瘢痕疙瘩的靶向治疗的新靶点——bag2。即bag2作为药物靶点在制备瘢痕疙瘩治疗药物中的用途。

2、一方面，本发明提供了bag2抑制剂在制备瘢痕疙瘩治疗药物中的用途。

3、进一步，所述bag2抑制剂包括下调或抑制bag2基因表达的物质，以及bag2蛋白拮抗剂。

4、优选地，所述bag2蛋白拮抗剂为小分子化合物。

5、进一步优选地，所述bag2抑制剂选自柴胡皂苷b1、dl-α-生育酚、醋酸巴多昔芬、西尼莫德、波内西莫德。

6、更佳地，所述bag2抑制剂选自柴胡皂苷b1、醋酸巴多昔芬、西尼莫德、波内西莫德。

7、另一方面，本发明提供了一种治疗瘢痕疙瘩的药物，其包括bag2抑制剂。

8、在一种优选实施方式中，所述药物包括下调或抑制bag2基因表达的物质。

9、在另一种优选实施方式中，所述药物包括bag2蛋白拮抗剂。

10、优选地，所述bag2蛋白拮抗剂为小分子化合物，包括但不限于柴胡皂苷b1、dl-α-生育酚、醋酸巴多昔芬、西尼莫德、波内西莫德中的一种或多种。

11、更优选地，所述bag2抑制剂选自柴胡皂苷b1、醋酸巴多昔芬、西尼莫德、波内西莫德中的一种或多种。

12、进一步，所述药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

13、本课题组通过瘢痕疙瘩及正常皮肤的单细胞数据分析并发现了瘢痕疙瘩成纤维细胞特异性表达的蛋白bag2。我们通过体外实验抑制bag2表达，瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖活性及胶原表达显著抑制，其细胞浸润也明显减弱。我们还进一步通过小分子药物库筛选(spr)及体外实验获得靶向抑制bag2的小分子药物，从而达到瘢痕疙瘩精准高效治疗的目的。

14、以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。

技术特征：

1.bag2作为药物靶点在制备瘢痕疙瘩治疗药物中的用途。

2.bag2抑制剂在制备瘢痕疙瘩治疗药物中的用途。

3.如权利要求2所述的bag2抑制剂在制备瘢痕疙瘩治疗药物中的用途，其特征在于，所述bag2抑制剂包括下调或抑制bag2基因表达的物质，以及bag2蛋白拮抗剂。

4.如权利要求2所述的bag2抑制剂在制备瘢痕疙瘩治疗药物中的用途，其特征在于，所述bag2抑制剂选自柴胡皂苷b1、dl-α-生育酚、醋酸巴多昔芬、西尼莫德、波内西莫德。

5.如权利要求2所述的bag2抑制剂在制备瘢痕疙瘩治疗药物中的用途，其特征在于，所述bag2抑制剂选自柴胡皂苷b1、醋酸巴多昔芬、西尼莫德、波内西莫德。

6.一种治疗瘢痕疙瘩的药物，其特征在于，包括bag2抑制剂。

7.如权利要求6所述的治疗瘢痕疙瘩的药物，其特征在于，所述药物包括下调或抑制bag2基因表达的物质。

8.如权利要求6所述的治疗瘢痕疙瘩的药物，其特征在于，所述药物包括bag2蛋白拮抗剂。

9.如权利要求6所述的治疗瘢痕疙瘩的药物，其特征在于，所述药物包括柴胡皂苷b1、dl-α-生育酚、醋酸巴多昔芬、西尼莫德、波内西莫德中的一种或多种。

10.如权利要求6所述的治疗瘢痕疙瘩的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

技术总结本发明公开了BAG2作为药物靶点及其抑制剂在制备瘢痕疙瘩治疗药物中的用途。本发明通过瘢痕疙瘩及正常皮肤的单细胞数据分析并发现了瘢痕疙瘩成纤维细胞特异性表达的蛋白BAG2。通过体外实验抑制BAG2表达，瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖活性及胶原表达显著抑制，其细胞浸润也明显减弱。进一步通过小分子药物库筛选及体外实验获得靶向抑制BAG2的小分子药物，从而达到瘢痕疙瘩精准高效治疗的目的。技术研发人员：王尹民,吕璘,杨军受保护的技术使用者：上海交通大学医学院附属第九人民医院技术研发日：技术公布日：2024/12/23