用于识别恶性病变的包含帕福拉西宁的组合物的制作方法

背景技术：

1、癌症，例如卵巢癌和肺癌的许多治疗计划包括手术。例如，患有癌症的患者可能会接受手术，目的在于移除癌细胞。在一些方面，可以使用一种方法或系统来帮助外科医师可视化旨在通过手术移除的恶性病变。在一些这样的情况下，可以将显像剂提供给患者，并将光源或成像技术用于捕获在患者体内的显像剂。例如，患者可以通过摄入、静脉内注射、局部或其他方式接受显像剂。与不使用可视化技术的手术相比，这样的可视化技术可以产生更好的手术结果(例如，移除更高百分比的癌细胞)。

2、尽管常规的可视化组合物、方法和技术可以比不使用任何可视化组合物、方法或技术的手术提供在患者体内的癌性病变的更好的可视化，但这样的常规组合物、方法和技术可能无法完全有效地识别身体的癌变部分。因此，需要更有效地识别患者体内癌性病变的组合物和方法。

3、本发明实施方案单独和共同地解决了这些挑战和其他挑战。

4、按照本技术的其余部分所述并参照附图，通过将这样的系统与本公开内容的一些方面进行比较，常规和传统方法的另外的局限性和不利之处将对于本领域技术人员而言变得明显。

技术实现思路

1、发明人已经认识到需要改进的可视化技术和组合物来识别患者体内的癌性病变。因此，本文中描述的组合物、方法和技术可以能够实现常规组合物和技术无法识别的癌性肿瘤、细胞和/或病变的可视化。

2、据信，本技术靶向可以在某些癌细胞(例如卵巢癌细胞和肺癌细胞)中过表达的叶酸受体(fr)。公开的包含帕福拉西宁(pafolacianine)的组合物、方法和技术被认为与表达fr的癌细胞结合并在暴露至光时发出荧光，使得与帕福拉西宁结合的表达fr的癌细胞可视化。本技术可以改进对癌细胞的检测和所述检测的特异性。

3、在一个方面，组合物被配置为施用至接受恶性病变切除手术的受试者，该组合物包含药学有效量的帕福拉西宁，其中帕福拉西宁被配置为发出荧光以识别一个或多个恶性病变。

4、在一些方面，一个或多个恶性病变包括卵巢癌。在其他方面，一个或多个恶性病变包括肺癌。在还有的其他方面，药学有效量的帕福拉西宁包含按每约1kg受试者体重计至少约0.25mg的帕福拉西宁。在另外的方面，组合物被配置为静脉内施用至受试者。

5、在一些方面，组合物包含可注射溶液。在其他方面，溶液为蓝绿色。在其他方面，溶液是透明的或半透明的。在另外的方面，组合物包含按每约1.6ml体积的溶液计介于约1mg与约20mg之间的帕福拉西宁。在另外的方面，组合物包含按每约1.6ml体积的溶液计约3.2mg的帕福拉西宁。

6、在一些方面，按每约1.6ml体积的溶液计约3.2mg的帕福拉西宁相当于按每约1.6ml体积的溶液计约3.4mg的帕福拉西宁钠。在其他方面，帕福拉西宁钠具有以下化学结构：

7、

8、在一些方面，组合物包含氯化钠、磷酸二氢钾或磷酸氢二钠七水合物中的至少一种。在其他方面，组合物包含按每约1.6ml体积的溶液计介于约1mg与约50mg之间的氯化钠。在还有的其他方面，组合物包含按每约1.6ml体积的溶液计约14.4mg氯化钠。在另外的方面，组合物包含按每约1.6ml体积的溶液计介于约0.01mg与约5mg之间的磷酸二氢钾。

9、在一些方面，组合物包含按每约1.6ml体积的溶液计约0.23mg磷酸二氢钾。在其他方面，组合物包含按每约1.6ml体积的溶液计介于约0.1mg与约10mg之间的磷酸氢二钠七水合物。在还有的其他方面，组合物包含按每约1.6ml体积的溶液计约1.27mg磷酸氢二钠七水合物。在另外的方面，组合物包含按每约1.6ml体积的溶液计约3.2mg帕福拉西宁、约14.4mg氯化钠、约0.23mg磷酸二氢钾和约1.27mg磷酸氢二钠七水合物。

10、在一些方面，组合物的ph为介于约6与约8之间。在其他方面，组合物包含氢氧化钠或盐酸中的至少一种。在还有的其他方面，将氢氧化钠或盐酸中的至少一种用于调节组合物的ph。在另外的方面，在将组合物施用至受试者前，稀释包含组合物的溶液。

11、在一些方面，将溶液用5％葡萄糖溶液稀释。在其他方面，将溶液用约220ml至约250ml的5％葡萄糖溶液稀释。在还有的其他方面，组合物被配置为在恶性病变切除手术前约1至约24小时施用至受试者。在另外的方面，组合物被配置为在一段时间内施用至受试者。

12、在一些方面，该一段时间包括约1至约3小时。在其他方面，帕福拉西宁在暴露于近红外范围内的光时发出荧光。在还有的其他方面，帕福拉西宁在暴露于波长介于约760nm与约785nm之间的光时发出荧光。在另外的方面，帕福拉西宁发射介于约790nm与约815nm之间的荧光。

13、在一些方面，组合物容纳在小瓶中。在其他方面，小瓶是单剂量小瓶。在还有的其他方面，一个纸盒包含至少10个小瓶。在另外的方面，至少10个小瓶是单独包装的。

14、在一些方面，受试者是动物。在其他方面，受试者是哺乳动物。在还有的其他方面，受试者是人类。在另外的方面，受试者是成人。

15、在一个方面，治疗接受恶性病变切除手术的受试者的方法包括将药学有效量的包含帕福拉西宁的组合物施用至受试者；和使帕福拉西宁发出荧光。

16、在一些方面，该方法包括基于帕福拉西宁的荧光识别一个或多个恶性病变。在其他方面，该方法包括切除一个或多个恶性病变。在还有的其他方面，一个或多个恶性病变包括卵巢癌。在另外的方面，一个或多个恶性病变包括肺癌。

17、在一些方面，药学有效量包含按每约1kg受试者体重计至少约0.25mg的帕福拉西宁。在其他方面，组合物通过静脉内施用至受试者。在还有的其他方面，组合物包含可注射溶液。在另外的方面，溶液为蓝绿色。

18、在一些方面，溶液是透明的或半透明的。在其他方面，溶液包含按每约1.6ml体积的溶液计介于约1mg与约20mg之间的帕福拉西宁。在还有的其他方面，组合物包含按每约1.6ml体积的溶液计约3.2mg帕福拉西宁。从另外的方面，按每约1.6ml体积的溶液计约3.2mg帕福拉西宁相当于按每约1.6ml体积的溶液计约3.4mg帕福拉西宁钠。

19、在一些方面，帕福拉西宁钠具有以下化学结构：

20、

21、在一些方面，溶液另外包含氯化钠、磷酸二氢钾或磷酸氢二钠七水合物中的至少一种。在其他方面，溶液包含按每约1.6ml体积的溶液计介于约1mg与约50mg之间的氯化钠。在还有的其他方面，溶液包含按每约1.6ml体积的溶液计约14.4mg氯化钠。在另外的方面，溶液包含按每约1.6ml体积的溶液计介于约0.01mg与约5mg之间的磷酸二氢钾。

22、在一些方面，溶液包含按每约1.6ml体积的溶液计约0.23mg磷酸二氢钾。在其他方面，溶液包含按每约1.6ml体积的溶液计介于约0.1mg与约10mg之间的磷酸氢二钠七水合物。在还有的其他方面，溶液包含按每约1.6ml体积的溶液计约1.27mg磷酸氢二钠七水合物。在另外的方面，溶液包含按每约1.6ml体积的溶液计约3.2mg帕福拉西宁、约14.4mg氯化钠、约0.23mg磷酸二氢钾和约1.27mg磷酸氢二钠七水合物。

23、在一些方面，溶液的ph为介于约6与约8之间。在其他方面，溶液另外包含氢氧化钠或盐酸中的至少一种。在还有的其他方面，将氢氧化钠或盐酸中的至少一种用于调节溶液的ph。在另外的方面，该方法包括在将组合物施用至受试者前稀释溶液。

24、在一些方面，稀释溶液包括用5％葡萄糖溶液稀释溶液。在其他方面，稀释溶液包括用约220ml至约250ml的5％葡萄糖溶液稀释该溶液。在还有的其他方面，施用药学有效量的组合物包括在恶性病变切除手术前约1至约24小时施用药学有效量的组合物。在另外的方面，施用药学有效量的组合物包括在一段时间内施用药学有效量的组合物。

25、在一些方面，该一段时间包括约1至约3小时。在其他方面，使帕福拉西宁发出荧光包括将帕福拉西宁暴露于近红外范围内的光。在还有的其他方面，使帕福拉西宁发出荧光包括将帕福拉西宁暴露于波长介于约760nm与约785nm之间的光。在另外的方面，帕福拉西宁发射介于约790nm与约815nm之间的荧光。

26、在一些方面，组合物容纳在小瓶中。在其他方面，小瓶是单剂量小瓶。在还有的其他方面，一个纸盒包含至少10个小瓶。在另外的方面，至少10个小瓶是单独包装的。

27、在一些方面，受试者是动物。在其他方面，受试者是哺乳动物。在还有的其他方面，受试者是人类。在另外的方面，受试者是成人。

28、在一些方面，使用成像系统或成像软件检测帕福拉西宁的荧光。另一方面，成像系统或成像软件选自：成像系统fast(光纤阵列扫描技术)、流式细胞术、共焦显微术、双光子显微术、落射荧光显微镜术、荧光显微方法、荧光眼镜(fluorescence goggle)和创新的可穿戴设备。在一些方面，在体内检测帕福拉西宁的荧光。

29、在一些方面，该方法还包括在施用包含帕福拉西宁的组合物之后将柔性探针引导至恶性病变。在一些方面，柔性探针是柔性内窥镜、荧光内窥镜成像探针、纤维镜、视频镜、胃镜、结肠镜、支气管镜、喉镜、膀胱镜、十二指肠镜、肠镜、输尿管镜、乙状结肠镜、肠镜、胆道镜、鼻喉镜、血管镜或宫腔镜。在其他方面，配备柔性探针来检测具有介于约400nm与约900nm之间的最大吸收和发射的波长。

30、在一些方面，该切除手术使用ibiopsy、iknife、ilaser、iburner、电动切割环、旋转刀片、弯曲刀片、可扩展刀片、带切割刀片的解剖器、钝解剖器、钳子、可电解元件、活检针、微波消融探针、射频消融探针、冷冻消融探针或激光来进行。

31、在一些方面，该切除手术是无创的。

32、在一些方面，该切除手术是手动或使用机器人辅助技术进行的。