一种塞替派注射液及其生产工艺的制作方法

本发明属于医药生产，具体涉及一种塞替派注射液及其生产工艺。

背景技术：

1、塞替派，化学名称为三亚乙基硫代磷酰胺，是一种具有清髓和免疫抑制双重作用的广谱抗肿瘤药物，可以抑制核酸合成、与dna发生交叉联结，干扰dna和rna的功能，拥有很强的细胞毒作用。

2、塞替派是一种烷化剂，不具有细胞周期特异性，是唯一被fda批准用于乳头状膀胱癌膀胱内治疗的化疗药物。将塞替派加入移植预处理方案已获得中国临床肿瘤学会(csco)造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南、csco淋巴瘤诊疗指南、美国国立综合癌症网络(nccn)造血干细胞移植指南等多个国内外权威指南和专家共识推荐。

3、塞替派沸点低且稳定性差，储存后易产生杂质或发生降解，难以耐受湿热灭菌方式。目前临床获批的塞替派注射剂有粉针剂和溶液剂两种形式，粉针剂生产中采用过滤除菌工艺，且在使用前需加稀释剂配制成溶液后使用，操作繁琐，临床使用便利性不足。

4、现有技术中，如美国专利us11975013b2中公开了一种塞替派溶液剂的制备方法，塞替派注射剂中的溶剂选自二甲基亚砜、聚乙二醇、二甲基乙酰胺和n-甲基吡咯烷酮；中国专利申请cn110840832a中公开了一种注射溶剂为二甲基亚砜，每毫升二甲基亚砜内含有5-15mg的塞替派注射液；中国专利申请cn115919784a中公开了注射用塞替派的制备方法等，在制备或生产中均采用了过滤除菌工艺。

5、然而，通过过滤除菌工艺获得的产品，无菌保证水平相对较低，临床用药的安全性不够理想。并且，由于塞替派稳定性差，目前塞替派注射液及冻干粉针的运输及储存均需在2～8℃的冷藏条件下进行，为生产、运输及存贮各环节带来诸多不便。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种塞替派注射液及其生产工艺，可耐受湿热灭菌，长期稳定性良好，避免临用前配制的繁琐操作，提高制剂的无菌保证水平，提高安全性，提高了本品贮存和运输过程的稳定性，可常温储存及运输。

2、为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、一种塞替派注射液，包括塞替派5～20mg/ml、依地酸二钠0.05～0.5mg/ml和聚乙二醇，ph值为4.7～7.0。

4、优选地，所述的聚乙二醇选自聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇600中的一种或两种以上。

5、又，所述依地酸二钠的含量为0.1～0.3mg/ml。

6、进一步，所述塞替派注射液是经过湿热灭菌工艺获得的。

7、优选地，所述湿热灭菌工艺中f0≥8。

8、本发明提供所述塞替派注射液的生产工艺，包括以下步骤：

9、1)按照塞替派5～20mg/ml、依地酸二钠0.05～0.5mg/ml的处方量计算，分别将依地酸二钠、塞替派加入聚乙二醇中搅拌至溶解，补加聚乙二醇至处方量体积，得到混合药液；

10、2)将步骤1)配制的混合药液进行滤膜过滤，过滤后灌装、熔封或加胶塞密封，进行湿热灭菌，获得所述塞替派注射液。

11、进一步，步骤1)中，溶解时聚乙二醇用量为处方量体积的25～95％。

12、又，步骤2)中，所述湿热灭菌工艺中f0≥8。

13、优选地，步骤2)中，过滤所用的滤膜孔径为0.22μm或0.45μm，过滤后灌装至安瓿或西林瓶中；在灌装药液前通入氮气，或者在灌装药液后通入氮气，或者在灌装药液前、后分别通入氮气，控制顶空残氧量≤5％。

14、发明人意外发现，通过加入极少量金属离子络合剂依地酸二钠，能大大降低配制过程中金属离子对塞替派稳定性的影响，提高塞替派的稳定性，使得配制的塞替派药液可以耐受流通蒸汽，从而实现湿热灭菌，并且，经过湿热灭菌后，塞替派注射液在后续的稳定性放置过程中能长期保持稳定。

15、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

16、本发明通过引入极少量依地酸二钠，提高了塞替派的湿热灭菌耐受性，使得配制的塞替派药液可以耐受流通蒸汽，从而实现湿热灭菌生产，生产工艺简单，在保证产品质量的同时，适宜于大规模工业化生产。

17、本发明的塞替派注射液，经湿热灭菌后，降低了稳定性期间的杂质降解程度，质量稳定、杂质含量低，无需冷藏贮存及冷链运输，在高温(60±2℃)条件下放置30天后杂质增长较小，ph符合要求，产品质量稳定。

18、针对本发明的塞替派注射液，根据《中国药典》2020年版标准对产品进行全检，常温(25℃)放置12个月后含量、性状、ph、水分及有关物质等仍符合标准规定，其中，塞替派含量为99％以上，氯代加成物≤0.15％，最大单个杂质≤0.5％，总杂≤1.0％，提高了产品质量，降低了产品风险。

技术特征：

1.一种塞替派注射液，包括塞替派5～20mg/ml、依地酸二钠0.05～0.5mg/ml和聚乙二醇，ph值为4.7～7.0。

2.根据权利要求1所述的塞替派注射液，其特征在于，所述的聚乙二醇选自聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇600中的一种或两种以上。

3.根据权利要求1所述的塞替派注射液，其特征在于，所述依地酸二钠的含量为0.1～0.3mg/ml。

4.根据权利要求1-3任一项所述的塞替派注射液，其特征在于，所述塞替派注射液是经过湿热灭菌工艺获得的。

5.根据权利要求4所述的塞替派注射液，其特征在于，所述湿热灭菌工艺中f0≥8。

6.如权利要求1所述塞替派注射液的生产工艺，包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述塞替派注射液的生产工艺，其特征在于，步骤1)中，聚乙二醇的初始加入量为处方量体积的25～95％。

8.根据权利要求7所述塞替派注射液的生产工艺，其特征在于，步骤2)中，所述湿热灭菌工艺中f0≥8。

9.根据权利要求6-8任一项所述塞替派注射液的生产工艺，其特征在于，所述步骤2)中，过滤所用的滤膜孔径为0.22μm或0.45μm，过滤后灌装至安瓿或西林瓶中；在灌装药液前通入氮气，或者在灌装药液后通入氮气，或者在灌装药液前、后分别通入氮气，控制顶空残氧量≤5％。

技术总结一种塞替派注射液及其生产工艺，所述塞替派注射液包括塞替派5～20mg/ml、依地酸二钠0.05～0.5mg/ml和聚乙二醇，pH值为4.7～7.0，其生产工艺包括以下步骤：将含有塞替派、依地酸二钠和聚乙二醇的混合药液进行灌封，通入氮气控制顶空残氧量，进行湿热灭菌，灭菌工艺：F0≥8。本发明的塞替派注射液可耐受湿热灭菌，避免临用前配制的繁琐操作，提高制剂的无菌保证水平，提高安全性，同时还可提高本品贮存和运输过程的稳定性。技术研发人员：韩雪,曹韩韩,刘晓,杨书良,梁屹受保护的技术使用者：上海旭东海普药业有限公司技术研发日：技术公布日：2025/1/6