一种用于中子俘获肿瘤治疗的含硼微球

本发明涉及一种用于中子俘获肿瘤治疗的含硼微球，属于肿瘤介入治疗。

背景技术：

1、硼中子俘获疗法(boron neutron capture therapy,bnct)是一种肿瘤选择性粒子放疗，是基于给予肿瘤细胞同位素10b的分子或其载体，然后用热或超热中子束照射，其原理如图1所示，能最大限度地减少对健康组织的损伤。然而，目前已经进入临床研究的两个硼载体-硼苯丙氨酸(bpa)和巯基钠氢氯十二碳酸钠(bsh)，都存在硼含量低、体内稳定性差、溶解度差、缺乏靶向性和成像示踪功能等问题，导致bnct的临床治疗并未得到广泛应用。因此，开发符合bnct要求的新一代硼载体或硼药，成为了促进bnct发展的关键。

2、中国发明专利cn114949215a公开了一种对硼苯丙氨酸纳米晶及其制备方法和在制备硼中子捕获治疗肿瘤药物中的应用，通过对硼苯丙氨酸的氢氧化钠溶液和盐酸溶液混合得到对硼苯丙氨酸溶液,再将对硼苯丙氨酸溶液与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合得到对硼苯丙氨酸纳米晶，稳定性良好，热中子辐照后肿瘤细胞存活率显著降低。中国发明专利cn111204736a公开了一种含硼碳量子点的制备及其在肿瘤诊断及硼中子俘获治疗药物中的应用，以葡萄糖和bpa作为原料合成含硼碳量子点(bcds)，具有与碳量子点相似的体内体外荧光发光性质。可以靶向脑部肿瘤和其他肿瘤组织，并在肿瘤部位富集，而在健康组织中的bcds可以被快速代谢排泄。这种特性为实现bnct优异的治疗效果提供了条件，可以实现肿瘤的诊断及bnct治疗的一体化。中国发明专利cn113318227a公开了一种掺硼肿瘤靶向药物及其制备方法和应用，所述掺硼肿瘤靶向药物包括多肽、位于多肽氮末端的疏水分子和位于多肽赖氨酸上的巯基十二硼烷二钠盐；组成所述多肽的氨基酸包括磷酸化的l-酪氨酸、l-赖氨酸和l-苯丙氨酸。该药物可在肿瘤细胞内实现特异性富集，每个肿瘤细胞富集量可达3.73×1010个b原子，满足硼中子俘获治疗的需要。中国发明专利cn109161530a公开了一种基于苯硼酸的循环肿瘤细胞的分离方法，利用苯硼酸与唾液酸的反应来捕获循环肿瘤细胞。利用肿瘤细胞表面过表达唾液酸这一特性，可高灵敏、特异性检测并富集循环肿瘤细胞。

3、中国发明专利cn118084998a公开了一种β-半乳糖修饰的苯丁酸氮芥-氟硼二吡咯联合抗肿瘤前药及其制备方法和应用，该前药可被肿瘤细胞快速选择性摄取，分子中糖苷键会被肿瘤细胞中过表达的β-半乳糖苷酶切断，释放出原药苯丁酸氮芥和光敏剂氟硼二吡咯，实现选择性的化疗-光动力联合治疗。中国发明专利cn115737591a公开了一种血小板载体及其包载硼替佐米的方法及应用，利用血小板对肿瘤细胞的天然靶向作用，增强杀伤肿瘤作用。中国发明专利cn108478779b授权了一种肿瘤靶向纳米药物及其制备方法和用途，通过动态共价键与甘露糖聚合物相结合，除了可通过硼替佐米进行化疗外，还可进行光热治疗和光声成像。中国发明专利cn107163097a公开了一种环磷酸腺苷硼酸络合物及其制备方法，以及抗肿瘤药物和中子俘获治疗的硼剂。利用肿瘤细胞吸收硼剂，以及肿瘤细胞繁殖需要大量核苷的特性，使药物富集于肿瘤细胞膜等敏感靶点并通过中子俘获特异性杀死肿瘤细胞，极大提高了肿瘤细胞的杀灭效率。

4、综上，当前专利均通过化学合成小分子化合物，或采用含硼的无机颗粒进行肿瘤治疗。与现有技术不同，本发明采用微流控技术，制备含硼高分子微球，用于实体肿瘤的介入栓塞及中子照射协同治疗。通过介入导管输送至肿瘤供养血管进行栓塞，提高硼治疗剂的靶向性及利用度。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种用于中子俘获肿瘤治疗的含硼微球，用于实体肿瘤的介入栓塞及中子照射协同治疗。

2、本发明采用的技术方案为：

3、一种用于中子俘获肿瘤治疗的含硼微球，包括含10b的化合物和微球骨架，所述含10b的化合物分布在微球骨架中，形成微球。

4、优选的，所述含10b的化合物为水溶性硼药或脂溶性硼药。

5、优选的，所述水溶性硼药是指硼苯丙氨酸(bpa)或巯基钠氢氯十二碳酸钠(bsh)。

6、优选的，所述脂溶性硼药是指硼酸、硼化物(如碳化硼、氮化硼等)或硼颗粒(硼纳米颗粒、硼粉体等)。

7、优选的，所述微球骨架为明胶、壳聚糖、透明质酸、葡聚糖、聚己内酯(pcl)、聚乳酸(pla)、聚乳酸/聚己内酯共混物、聚乳酸/聚己内酯嵌段共聚物或聚乳酸-乙醇酸共聚物。

8、本发明还公开了上述的含硼微球的制备方法，将明胶、壳聚糖、透明质酸、葡聚糖中的一种或几种，与水溶性硼药配成水溶液，优选的为明胶，加入表面活性剂，将上述混合物置于微流控系统作为分散相(内相)，流动相(外相)选用石蜡油或c10～18烷烃，优选的为石蜡油，通过微流控芯片制备含硼药的微球，并通过京尼平或戊二醛进行交联，或采用紫外光固化交联。

9、优选的，所述明胶、壳聚糖、透明质酸或葡聚糖在水溶液中的质量浓度为1～10％，更优选的为2％，水溶性硼药在水溶液中的质量浓度为2～10％，更优选的为10％，表面活性剂从维生素e聚乙二醇琥珀酸酯(ve-tpgs)、脱水山梨醇脂肪酸酯(span)、脱水山梨醇脂肪酸酯(tween)、聚氧乙烯一聚氧丙烯聚合物(pluronic)中选择，更优选的为ve-tpgs，表面活性剂在体系中的质量浓度为0.5-2％，更优选的为1％。

10、优选的，微流控系统采用流道尺寸为10～300μm的微流控芯片，微流控系统的分散相流速为0.1～20ml/h，更优选的为1ml/h，流动相流速为1～200ml/h，更优选的为15ml/h。

11、本发明还公开了上述的含硼微球的制备方法，将脂溶性硼药以及聚己内酯(pcl)、聚乳酸(pla)、聚乳酸/聚己内酯共混物、聚乳酸/聚己内酯嵌段共聚物或聚乳酸-乙醇酸共聚物溶于有机溶剂中，加入表面活性剂，以上述溶液作为微流控系统的分散相，流动相为水或水溶液，通过微流控芯片制备含硼药的微球。

12、优选的，所述有机溶剂是指二氯甲烷，脂溶性硼药在有机溶剂中的浓度为1％～50wt％，聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸/聚己内酯共混物、聚乳酸/聚己内酯嵌段共聚物或聚乳酸-乙醇酸共聚物在有机溶剂中的质量浓度为2～10％，表面活性剂为维生素e聚乙二醇琥珀酸酯，表面活性剂在体系中的质量浓度为0.5-2％，微流控系统的分散相流速为0.1～20ml/h，流动相流速为1～200ml/h。

13、本发明的有益效果：

14、(1)提高病变组织的靶向性：通过对硼药的负载，本发明的微球能够通过介入导管输送到肿瘤指定区域，增强对病灶选区的靶向性。这有助于提高治疗剂在病变组织中的浓度，提高治疗的准确性和特异性。同时，也可以减少治疗剂对正常组织的副作用，提高治疗的安全性和有效性。

15、(2)良好的稳定性和生物相容性：本发明的载硼微球具有良好的稳定性和生物相容性，有助于提高治疗剂在活体中的使用效率和安全性，减少患者的痛苦和风险。