一种布比卡因缓释凝胶注射液及其制备方法和应用与流程

本发明涉及生物医药，尤其涉及一种布比卡因缓释凝胶注射液及其制备方法和应用。

背景技术：

1、术后疼痛即手术后出现的疼痛，属急性疼痛的一种，主要是手术本身造成的急性创伤(切口)的刺激引起的，一般高峰期是术后24-48h，持续时间通常不超过7天，但若在疼痛初期未进行有效控制，则可能发展为术后慢性疼痛，严重影响患者生活质量。

2、布比卡因(bupivacaine)是临床上经常使用的酰胺类局麻药，因局麻作用时间较长、感觉及运动阻滞分离明显且麻醉作用效能强，被广泛应用于腰麻、硬膜外麻醉、臂丛神经阻滞、各类术后麻醉镇痛以及一部分长期剧烈的癌痛治疗。布比卡因上市的首款产品为盐酸布比卡因注射液，由美国hospira公司于1972年开发上市，商品名为marcaine，用于外科手术、口腔手术、诊断和治疗手术以及产科手术的麻醉和止痛，由于半衰期较短，单次注射只可维持5h左右的镇痛效果，为满足镇痛需求，临床上通常采用导管体内植入、自控式镇痛泵以及神经破坏等方式给药用以维持治疗效果，这不仅给患者带来不必要的痛苦和身心伤害，同时也浪费了医疗资源，增加了医疗费用。因此，开发布比卡因长效制剂不仅可减少注射次数，降低治疗费用，减轻患者的经济负担，也可减少医疗资源耗费和运输费，具有巨大的社会和经济效益。

3、由美国pacira制药公司开发的布比卡因脂质体注射液(商品名为exparel)是第一个被批准用于临床的脂质体局麻药，是基于depofoam技术生产的蜂窝状结构的多囊脂质体，单剂量直接注射可产生长达72h的镇痛作用。2011年exparel被首次批准，应用于局部浸润麻醉，2018年进一步被批准用于肌间沟录入的臂丛神经阻滞，在隆胸手术、全膝关节置换手术和腹股沟疝修补手术等多项临床试验中较盐酸布比卡因注射液展现出多种优势，但exparel存在囊泡容易破裂、包埋率和载药量有限、稳定性较差的缺陷。美国durect公司开发了布比卡因凝胶溶液(商品名为posimir)，该技术核心是乙酸异丁酸蔗糖酯(saib)、苯甲醇和布比卡因共混成液体进而注射后形成可持续释放的药物储库，目前仅适用于关节腔给药，且临床数据显示，其可持续释放仅能维持24h。

4、因此，有必要开发一种可注射用的更长效的缓释制剂及制备方法，以解决上述问题。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明提供了一种布比卡因缓释凝胶注射液及其制备方法和应用。本发明提供的布比卡因缓释凝胶注射液具有较高的载药量和较低的突释水平，给药方便，可延长至5-7天内释放包载的布比卡因，起效迅速，并可发挥持续的镇痛作用。

2、为达此目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供了一种布比卡因缓释凝胶注射液，所述布比卡因缓释凝胶注射液的组分包括布比卡因、可降解聚合物、碱性助剂和生物相容性有机溶媒。

4、以有机溶媒作为生物可降解聚合物稀释剂制备凝胶储库时，通常面临因初期有机溶剂的扩散而导致突释过高的问题。本发明意外的发现，碱性助剂的加入，可有效控制布比卡因的突释，分析其原因可能是碱性助剂与聚合物酸性基团发生相互作用，增加了粘度，进而减缓了聚合物的降解同时延缓了突释。

5、此外，碱性助剂在体内与药物一同溶出，可有效改善生物聚合物降解造成的酸性环境，进而减少布比卡因在酸性环境中的质子化，在一定程度上避免了质子化的布比卡因电离后无法进入神经细胞的障碍，从而有效延长了布比卡因的镇痛效果。

6、优选地，按质量份数计，所述布比卡因缓释凝胶注射液的组分包括布比卡因1份、可降解聚合物0.2-10份、碱性助剂0.01-2份和生物相容性有机溶媒0.5-300份。

7、优选地，按质量份数计，所述布比卡因缓释凝胶注射液的组分包括布比卡因1份、可降解聚合物0.5-6份、碱性助剂0.04-0.3份和生物相容性有机溶媒1-20份。

8、本发明中，可降解聚合物例如可以是0.5份、1份、2份、4份、6份等；碱性助剂例如可以是0.04份、0.08份、0.12份、0.24份、0.3份等；生物相容性有机溶媒例如可以是1份、5份、10份、15份、20份等。

9、优选地，所述可降解聚合物包括聚乳酸-聚乙二醇共聚物(pela)、丙交酯-乙交酯共聚物(plga)或聚丙交酯(pla)中的任意一种或至少两种的组合。

10、优选地，所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物中，聚乙二醇的百分含量为2-40％(例如可以是2％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％等)，优选为5-30％。

11、优选地，所述丙交酯-乙交酯共聚物中，丙交酯和乙交酯的摩尔比为50:50-85:15(例如可以是50:50、60:40、70:30、80:20、85:15等)，优选为75:25-85:15。

12、优选地，所述可降解聚合物的分子量为5-30kda(例如可以是5kda、10kda、15kda、20kda、25kda、30kda等)，优选为10-25kda。

13、优选地，所述生物相容性有机溶媒包括n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基亚砜(dmso)、丙酮、2-吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、甘油三醋酸酯、苯酸苄酯或丙二醇的任意一种或至少两种的组合，优选为n-甲基吡咯烷酮。

14、优选地，所述碱性助剂包括精氨酸、赖氨酸、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠或镁铝合剂中的任意一种或至少两种的组合。

15、优选地，所述碱性助剂包括精氨酸(arg)或赖氨酸(lys)中的任意一种或两种的组合。

16、第二方面，本发明提供了一种根据第一方面所述的布比卡因缓释凝胶注射液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

17、(1)将可降解聚合物、生物相容性有机溶媒和碱性助剂混合，得到缓释溶液；

18、(2)将布比卡因加入缓释溶液中，搅拌溶解，得到所述布比卡因缓释凝胶注射液。

19、第三方面，本发明提供了一种根据第一方面所述的布比卡因缓释凝胶注射液在制备镇痛或局部麻醉产品中应用。

20、与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：

21、(1)本发明采用可降解聚合物作为缓释材料，配以碱性助剂，有效控制了布比卡因缓释凝胶注射液中药物的突释，延长了作用时间，降低了给药次数和毒副作用，且其在体内起效较快，具有优异的镇痛效果。

22、(2)本发明提供的制备方法工艺简单，制备过程中无药物损失，载药量高，有利于放大生产。

技术特征：

1.一种布比卡因缓释凝胶注射液，其特征在于，所述布比卡因缓释凝胶注射液的组分包括布比卡因、可降解聚合物、碱性助剂和生物相容性有机溶媒。

2.根据权利要求1所述的布比卡因缓释凝胶注射液，其特征在于，按质量份数计，所述布比卡因缓释凝胶注射液的组分包括布比卡因1份、可降解聚合物0.2-10份、碱性助剂0.01-2份和生物相容性有机溶媒0.5-300份；

3.根据权利要求1或2所述的布比卡因缓释凝胶注射液，其特征在于，所述可降解聚合物包括聚乳酸-聚乙二醇共聚物、丙交酯-乙交酯共聚物或聚丙交酯中的任意一种或至少两种的组合。

4.根据权利要求3所述的布比卡因缓释凝胶注射液，其特征在于，所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物中，聚乙二醇的百分含量为2-40％，优选为5-30％；

5.根据权利要求1-4任一项所述的布比卡因缓释凝胶注射液，其特征在于，所述可降解聚合物的分子量为5-30kda，优选为10-25kda。

6.根据权利要求1-5任一项所述的布比卡因缓释凝胶注射液，其特征在于，所述生物相容性有机溶媒包括n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、丙酮、2-吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、甘油三醋酸酯、苯酸苄酯或丙二醇的任意一种或至少两种的组合。

7.根据权利要求1-6任一项所述的布比卡因缓释凝胶注射液，其特征在于，所述碱性助剂包括精氨酸、赖氨酸、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠或镁铝合剂中的任意一种或至少两种的组合。

8.根据权利要求7所述的布比卡因缓释凝胶注射液，其特征在于，所述碱性助剂包括精氨酸或赖氨酸中的任意一种或两种的组合。

9.一种根据权利要求1-8任一项所述的布比卡因缓释凝胶注射液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

10.一种根据权利要求1-8任一项所述的布比卡因缓释凝胶注射液在制备镇痛或局部麻醉产品中应用。

技术总结本发明涉及一种布比卡因缓释凝胶注射液及其制备方法和应用，所述布比卡因缓释凝胶注射液的组分包括布比卡因、可降解聚合物、碱性助剂和生物相容性有机溶媒。本发明提供的布比卡因缓释凝胶注射液具有较高的载药量和较低的突释水平，给药方便，可延长至5‑7天内释放包载的布比卡因，起效迅速，并可在体内发挥持续的镇痛作用。技术研发人员：郭光明,王玉霞,郝冬霞,刘美娟受保护的技术使用者：北京博恩特药业有限公司技术研发日：技术公布日：2025/1/6