苔黑酚葡萄糖苷的新用途

本发明属于医药，具体涉及苔黑酚葡萄糖苷在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。

背景技术：

1、恶性肿瘤作为全球重大健康问题，其发病率和死亡率持续上升。在我国，结直肠癌的发病率和致死率均呈上升趋势，已经成为医学研究和临床实践的重点。近年来，免疫治疗因其前瞻性和特异性，逐渐成为研究热点。免疫治疗分为特异性和非特异性两种，前者通过激活或抑制明确靶点来增强免疫系统对肿瘤的攻击，后者是总体提升机体免疫能力。然而，肿瘤细胞具有逃避免疫杀伤的机制，如调节抗原表达、降低hla-i分子表达水平、改变抗原处理和呈递机制等。为了诱导有效的抗肿瘤反应，必须确保肿瘤抗原被树突状细胞吸收并交叉呈递给cd8+t细胞，同时抗原也需由肿瘤直接呈递，从而被特异性t细胞识别和杀伤。但是，肿瘤常利用多种逃逸机制来逃避这两个关键步骤，因此，加强肿瘤细胞的抗原呈递作用是当前免疫治疗的重点。

2、t细胞活化在癌症治疗中具有重要意义，它不仅是抗肿瘤免疫应答的启动关键，还具备杀伤和清除肿瘤细胞的能力。活化的t细胞能够释放细胞毒素或诱导程序性死亡来消灭肿瘤细胞，这是癌症治疗的重要机制。同时，活化的t细胞还能形成记忆t细胞，长期存留于体内，并在癌症复发时重新被激活，这种免疫记忆效应也有助于预防癌症的复发。此外，活化的t细胞还能克服肿瘤逃逸机制，对逃避免疫系统攻击的肿瘤细胞进行有效应对。

3、目前，结直肠癌的治疗以手术为主，辅以化疗、免疫治疗等，旨在提高手术切除率，降低复发率，提高生存率。但在临床上，结直肠癌的五年生存率并没有得到显著提升。中药单体化合物是从复杂中药体系中精细提取并纯化的单一化学成分，也是中药现代化的重要成果。这些化合物不仅保留了中药的活性成分，还具备明确的化学结构和显著的生物活性，为中药的国际化和标准化提供了可能。在抗肿瘤领域，中药单体化合物已经展现出了独特的优势。例如，从黄花蒿中提取的青蒿素已经成为全球公认的抗疟疾药物，同时其抗肿瘤活性也备受关注；紫杉醇、喜树碱等中药单体在多种癌症治疗中亦表现出色，成为临床上的重要抗癌药物。展望未来，中药单体化合物在抗肿瘤领域的发展前景广阔。随着现代科技的不断进步、中药资源的深入挖掘以及多学科交叉融合的加速推进，中药单体化合物的抗肿瘤研究将取得更多突破。同时，中药单体化合物与西药的联合应用也将成为新的研究热点，为癌症患者提供更多、更有效的治疗选择。

4、迄今为止，研究者对中药治疗的关注点主要放在中药单体化合物本身对肿瘤的杀伤作用上，更多是作为辅助手段与西医结合，在肿瘤治疗中发挥减轻症状、提高免疫功能、减少副作用等作用。而对中药单体化合物在免疫治疗方面的作用研究较少。我们希望能够寻找到一种或多种中药单体，在免疫治疗层面发挥作用，不仅促进肿瘤细胞的表面抗原呈递，使其更好地被t细胞识别并发挥免疫作用，同时还能有效活化t细胞，增强t细胞的免疫活性。这将为恶性肿瘤的治疗提供新的思路和方向，结合传统中药的智慧与现代免疫学的进展，为肿瘤患者带来更多的希望和可能。

技术实现思路

1、本发明主要解决的技术问题是提供一种通过激活和促进t细胞的抗肿瘤活性进而抑制肿瘤生长的药物，其包含药效量的苔黑酚葡萄糖苷(orcinol glucoside)。

2、同时，本发明提供一种苔黑酚葡萄糖苷的新用途。

3、为解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：

4、苔黑酚葡萄糖苷的新用途，具体为：苔黑酚葡萄糖苷在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。

5、苔黑酚葡萄糖苷(orcinol glucoside)别名衣二醇葡萄糖苷，分子式：c13h18o7，分子量：286.28，cas登录号：21082-33-7，化学结构式如下所示：

6、

7、作为本发明一种优选的实施方案，苔黑酚葡萄糖苷在制备通过激活和促进t细胞的抗肿瘤活性进而抑制肿瘤生长的药物中的应用。

8、作为本发明一种优选的实施方案，所述应用包括但不限于以下一个或多个方面：

9、(1)苔黑酚葡萄糖苷在制备促进t细胞增殖、活化的药物中的应用；

10、(2)苔黑酚葡萄糖苷在制备促进t细胞释放细胞因子的药物中的应用；

11、(3)苔黑酚葡萄糖苷在制备促进t细胞杀伤肿瘤细胞的药物中的应用。

12、具体的，所述细胞因子主要为能够直接杀伤肿瘤细胞的因子，包括但不限于ifn-γ、tnf-α等。

13、作为本发明一种优选的实施方案，所述应用包括但不限于以下一个或多个方面：

14、(1)苔黑酚葡萄糖苷在制备促进免疫细胞浸润肿瘤组织的药物中的应用；

15、(2)苔黑酚葡萄糖苷在制备激活机体抗肿瘤免疫反应的药物中的应用；

16、(3)苔黑酚葡萄糖苷在制备抑制肿瘤生长的药物中的应用。

17、具体的，所述免疫细胞包括但不限于cd8+t细胞。

18、具体的，所述促进免疫细胞浸润肿瘤组织包括但不限于增加肿瘤组织中免疫细胞(如cd8+t细胞)的比例。

19、具体的，所述抑制肿瘤生长包括但不限于减小肿瘤体积、减轻肿瘤重量等。

20、具体的，所述肿瘤包括但不限于结直肠癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、胰腺癌、肺腺癌、食管癌、乳腺癌、低级别脑胶质瘤、肾乳头状细胞癌、结内帕利沙肌成纤维母细胞瘤、神经肌肉迷行瘤、硬纤维瘤、青少年血管纤维瘤、牙釉质型颅咽管癌、肝母细胞瘤、胰腺导管癌、胆道癌、脑血管瘤、皮肤默克尔细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤、皮肤基底细胞癌等。

21、一种用于预防和/或治疗肿瘤的药物，所述药物的药效成分包括苔黑酚葡萄糖苷。

22、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物中苔黑酚葡萄糖苷的含量为药效量，可以在0.01wt％-99.99wt％的范围内任意取值。

23、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物中还包括其他药效成分，包括但不限于其他抗肿瘤或辅助抗肿瘤的药效成分，用于联合治疗或辅助治疗。

24、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物中还包括药剂学上可接受的载体，包括但不限于溶剂、赋形剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂等。

25、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物的剂型为药剂学上可接受的剂型，包括但不限于粉针剂、注射液、片剂、丸剂、胶囊剂、喷雾剂、分散液等。

26、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物的给药途径为药剂学上可接受的途径，包括但不限于口服、皮内、皮下、肌内、腹膜内、静脉内，以及经皮、鼻内或口腔吸入等。

27、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物的用药剂量为药剂学上可接受的剂量。

28、本发明的有益效果：

29、本发明通过选取小鼠结直肠癌mc38细胞系，将表达ova257-264肽段的序列转染至mc38细胞，形成能稳定表达表面模式抗原ova的mc38细胞系，之后利用该细胞系对1280个中药单体化合物进行2μm的筛选，排除对细胞系的生长有明显抑制或致死作用的单体化合物，再从ot-1小鼠脾脏中取脾脏细胞，通过磁珠分选cd8+t细胞，用il-2激活t淋巴细胞，获得可以识别ova257-264肽段并发挥免疫作用的活化后的cd8+t细胞，之后将活化的cd8+t细胞与mc38-ova细胞以及剩余的中药单体化合物进行共培养，利用高内涵筛选技术选出能够有效促进cd8+t细胞抗肿瘤活性的中药单体化合物，最终从1280个中药单体化合物库中选出6个能够显著促进t细胞的抗肿瘤活性的中药单体化合物，并确定以苔黑酚葡萄糖苷(orcinolglucoside)作为研究对象开展体内外实验。体外实验结果表明，苔黑酚葡萄糖苷能够显著促进t细胞活化，同时促进释放ifn-γ、tnf-α等细胞因子，从而增强t细胞对肿瘤的杀伤作用。小鼠体内荷瘤实验结果表明，苔黑酚葡萄糖苷能够促进t细胞的抗肿瘤活性进而抑制肿瘤生长，包括减小肿瘤体积、减轻肿瘤重量等，且无明显毒副作用，安全性高。并且，已有研究揭示了苔黑酚葡萄糖苷的药代动力学和药理活性，其在肠道内以原型吸收入血，具有肾脏组织分布特异性，机体虚寒状态下吸收明显增加，还具有抗氧化、抗骨质疏松、抗抑郁、抗焦虑等药理学活性。综上，苔黑酚葡萄糖苷可用于制备通过激活和促进t细胞的抗肿瘤活性进而抑制肿瘤生长的药物，具有潜在的临床应用前景和较高的经济价值。

30、本发明提供的用于预防和/或治疗肿瘤的药物，包含药效量的苔黑酚葡萄糖苷，以及药剂学上可接受的载体或辅料，可以制成便于临床使用且能发挥最佳疗效的药物剂型，具有一定的制药前景和商业价值。