一种拉考沙胺颗粒及其制备方法与流程

本申请涉及一种拉考沙胺颗粒及其制备方法，属于药物制剂。

背景技术：

1、拉考沙胺(lacosamide)是一种用于治疗癫痫的药物，特别是作为辅助治疗用于4岁及以上患者的局部发作性癫痫。它通过调节神经细胞中的钠离子通道来减少异常电活动，从而达到控制癫痫发作的目的。拉考沙胺有多种剂型，包括口服溶液、片剂等。

2、中国专利cn112022804a提供了一种拉考沙胺口服溶液，通过添加矫味剂，改善了口感，然而口服溶液不方便携带。拉考沙胺颗粒是一种方便特定人群(如儿童或吞咽困难的成人)使用的剂型。这种颗粒形式的药物可以溶解在水中形成溶液，便于服用，且携带方便。

3、拉考沙胺流动性差，一般需要额外添加微晶纤维素和胶态二氧化硅以提高混合物的流动性，这无疑增加了成本；此外，拉考沙胺的流动性差，导致其与其他辅料制备颗粒剂时，颗粒的压缩性差，硬度低，容易破碎，从而产生较多的粉末。

技术实现思路

1、根据本申请的一个方面，提供了一种拉考沙胺颗粒，该拉考沙胺颗粒既能保持较好的硬度，压缩性好，防止颗粒破碎产生较多的粉末，解决了现有技术中因为拉考沙胺的流动性差，导致其与其他辅料制备颗粒剂时，颗粒的压缩性差，硬度低，容易破碎，从而产生较多的粉末的问题。此外，该拉考沙胺颗粒具有较好的溶出性。

2、所述拉考沙胺颗粒，包括8-12wt％拉考沙胺，所述拉考沙胺颗粒的松密度为0.45-0.55g/ml，振实密度为0.55-0.65g/ml。

3、可选地，所述拉考沙胺颗粒的松密度独立地选自0.45g/ml、0.48g/ml、0.49g/ml、0.50g/ml、0.53g/ml、0.55g/ml中任一值或上述二者之间的范围值。

4、可选地，所述拉考沙胺颗粒的振实密度独立地选自0.55g/ml、0.57g/ml、0.59g/ml、0.60g/ml、0.63g/ml、0.65g/ml中任一值或上述任意二者之间的范围值。

5、可选地，所述拉考沙胺颗粒包括如下组分：

6、

7、可选地，所述稀释剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、微晶纤维素、蔗糖中任一种或多种；优选地，所述稀释剂为山梨醇和甘露醇。

8、可选地，所述山梨醇和甘露醇的重量比为(4-6)：1；优选地，所述山梨醇和甘露醇的重量比为5:1。

9、可选地，所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、明胶、羧甲基纤维素中任一种或多种。

10、可选地，所述粘合剂为羟丙甲纤维素。

11、可选地，所述崩解剂选自交联聚维酮、淀粉、羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中任一种或多种。

12、可选地，所述崩解剂为羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠，重量比为1：(0.4-0.8)；优选地，所述羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠的重量比为1:0.6。

13、可选地，所述羧甲基纤维素钠的重均分子量为200000-500000；优选地，所述羧甲基纤维素钠的重均分子量为395000。

14、可选地，所述羧甲基淀粉钠中淀粉的来源为马铃薯淀粉。

15、可选地，所述羧甲基淀粉钠的型号为zw-ssg-c，购自湖州展望药业有限公司。

16、可选地，所述助溶剂为十二烷基硫酸钠和/或聚山梨酯80。

17、可选地，所述助溶剂为十二烷基硫酸钠。

18、本申请所述矫味剂不作特别限定，本领域技术人员可做常规选择。

19、本申请又一方面提供了一种所述拉考沙胺颗粒的制备方法，包括：将包括拉考沙胺、稀释剂、崩解剂、粘合剂的混合物，与混合溶液混合，制备软材，挤出得到湿颗粒，干燥，即得；

20、所述混合溶液包括助溶剂、矫味剂和纯化水。

21、可选地，所述纯化水和助溶剂的重量比为(60-65)：1，优选地，所述纯化水和助溶剂的重量比为63:1。

22、本申请能产生的有益效果包括：

23、1、本申请控制拉考沙胺颗粒松密度在0.45-0.55g/ml，振实密度在0.55-0.65g/ml，该拉考沙胺颗粒既能保持较好的硬度，压缩性好，防止颗粒破碎产生较多的粉末，解决了现有技术中因为拉考沙胺的流动性差，导致其与其他辅料制备颗粒剂时，颗粒的压缩性差，硬度低，容易破碎，从而产生较多的粉末的问题。此外，在该松密度和振实密度控制的范围之内，该拉考沙胺颗粒具有较好的溶出性。

24、2、本申请使用重均分子量为200000-500000的羧甲基纤维素钠和以马铃薯淀粉为来源的羧甲基淀粉钠，控制拉考沙胺的崩解速率在可控的的范围之内，防止崩解太快短时间产生过多的拉考沙胺，流动性差，从而导致拉考沙胺分子黏连，反而降低溶出效果，同时也防止崩解过慢而影响溶出性。

25、3、发明人发现，稀释剂和粘合剂的种类也会影响拉考沙胺颗粒的溶出性，当粘合剂为羟丙甲纤维素，稀释剂为山梨醇和甘露醇时，配合本申请崩解剂等，可以使得拉考沙胺颗粒在5min之内就可达到100％的溶出。

26、4、本申请使用重均分子量为200000-500000的羧甲基纤维素钠和以马铃薯淀粉为来源的羧甲基淀粉钠，同时配合羟丙甲纤维素、山梨醇和甘露醇，在制备过程中，改善了拉考沙胺流动性差带来的质量问题，该工艺无需额外添加微晶纤维素和胶态二氧化硅，解决了现有技术中需要微晶纤维素和胶态二氧化硅带来的成本高问题，同时本申请组分，可以控制拉考沙胺颗粒的密度在一定范围之内，既解决了颗粒压缩性差、硬度低，容易破碎的问题，同时具有较好的溶出性，具有明显的临床优势。

27、5、经过测试，本申请控制稀释剂、崩解剂、黏合剂、助溶剂的种类，在挤出得到湿颗粒的过程中，挤出顺利，无堵塞筛孔的问题，物料损失少，且挤出后物料不易黏连，单一改变助溶剂、稀释剂或崩解剂，挤出后，物料容易黏连，单一改变黏合剂，在挤出过程中前期较顺利，后期损失物料较多，容易堵塞筛孔。

28、6、发明人通过研究，制备得到的拉考沙胺颗粒的卡尔指数在16-18之间，该颗粒的流动性好，有利于后续的灌装。

技术特征：

1.一种拉考沙胺颗粒，其特征在于，包括8-12wt％拉考沙胺，所述拉考沙胺颗粒的松密度为0.45-0.55g/ml，振实密度为0.55-0.65g/ml。

2.根据权利要求1所述拉考沙胺颗粒，其特征在于，所述拉考沙胺颗粒包括如下组分：

3.根据权利要求2所述拉考沙胺颗粒，其特征在于，所述稀释剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、微晶纤维素、蔗糖中任一种或多种。

4.根据权利要求3所述拉考沙胺颗粒，其特征在于，所述稀释剂为山梨醇和甘露醇，重量比为(4-6)：1。

5.根据权利要求2-4任一项所述拉考沙胺颗粒，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、明胶、羧甲基纤维素中任一种或多种。

6.根据权利要求2-4任一项所述拉考沙胺颗粒，其特征在于，所述崩解剂选自交联聚维酮、淀粉、羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中任一种或多种。

7.根据权利要求6所述拉考沙胺颗粒，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠，重量比为1：(0.4-0.8)。

8.根据权利要求2-4任一项所述拉考沙胺颗粒，其特征在于，所述助溶剂为十二烷基硫酸钠和/或聚山梨酯80。

9.一种根据权利要求2-8任一项所述拉考沙胺颗粒的制备方法，其特征在于，包括：将包括拉考沙胺、稀释剂、崩解剂、粘合剂的混合物，与混合溶液混合，制备软材，挤出得到湿颗粒，干燥，即得；

10.根据权利要求9所述拉考沙胺颗粒的制备方法，其特征在于，所述纯化水和助溶剂的重量比为(60-65)：1。

技术总结本申请公开了一种拉考沙胺颗粒及其制备方法，属于药物制剂技术领域。所述拉考沙胺颗粒，包括8‑12wt％拉考沙胺，所述拉考沙胺颗粒的松密度为0.45‑0.55g/ml，振实密度为0.55‑0.65g/ml。该拉考沙胺颗粒既能保持较好的硬度，压缩性好，防止颗粒破碎产生较多的粉末，解决了现有技术中因为拉考沙胺的流动性差，导致其与其他辅料制备颗粒剂时，颗粒的压缩性差，硬度低，容易破碎，从而产生较多的粉末的问题。此外，在该松密度和振实密度控制的范围之内，该拉考沙胺颗粒具有较好的溶出性。技术研发人员：赵琳琳,周子硕,李冠南,马莉,仲达,李园园,徐飞受保护的技术使用者：海南卫康制药（潜山）有限公司技术研发日：技术公布日：2025/1/6