用于前列腺癌的联合疗法的制作方法

本公开涉及小分子治疗剂对治疗前列腺癌的用途。

背景技术：

1、前列腺癌是男性中最常见的非皮肤性恶性肿瘤和西方世界里男性因为癌症的第二大主要死亡原因。前列腺癌起因于前列腺中异常细胞的失控生长。一旦前列腺癌肿瘤发展，雄激素诸如睾酮就促进前列腺癌生长。在其早期阶段，局限性前列腺癌通常用局部疗法，包括例如用外科手术切除前列腺和放射疗法进行治愈。然而，当局部疗法不能治愈前列腺癌时，这种疗法无法治愈的男性多达三分之一，该疾病发展为无法治愈的转移性疾病(即，癌症从身体的一个部位扩散到其它部位的疾病)。

2、多年来，对患有恶性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)的男性的既定标准是多西他赛化疗。最近，醋酸阿比特龙与泼尼松联合已被证明用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。雄激素受体(ar)靶向药物诸如恩杂鲁胺也已上市，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。基于铂的化疗已在分子非选择性前列腺癌患者的多项临床研究中进行测试，但结果有限并且毒性显著。然而，仍有一部分患者最初无反应，或对这些治疗变得难治(或产生抵抗性)。没有任何经批准的治疗方案可用于此类患者。

3、尼拉帕尼(2-[4-[(3s)-哌啶-3-基]苯基]吲唑-7-甲酰胺)是口服可用的高度选择性的聚(腺苷二磷酸[adp]-核糖)聚合酶(parp)抑制剂，其对parp-1和parp-2脱氧核糖核酸(dna)-修复聚合酶具有活性。(jones p,wilcoxen k，rowley m,toniatti c.niraparib:apoly(adp-ribose)polymerase(parp)inhibitor for the treatment of tumors withdefective homologous recombination.j med chem.2015年4月23日；58(8):3302-3314)。

4、parp是通过被称为碱基切除修复的方法负责修复dna单链断裂(ssb)的酶。parp抑制导致未修复的ssb积累，这导致复制叉的停滞和塌缩，并且因此导致双链断裂(dsb)。通常，通过同源重组(hr)修复dsb。如果不能修复，则dsb会导致细胞死亡。当用parp抑制剂治疗具有涉及hr途径的dna修复缺陷的肿瘤细胞(例如，乳腺癌基因[brca]-1/2)时，它们无法有效且准确地修复dsb，这将产生合成致死条件。在患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)的男性中，具有dna修复异常物的肿瘤占偶发性癌症的大约20％至30％。

5、最近，在2期研究中对parp抑制剂奥拉帕尼进行了研究，以评估mcrpc化疗后和ar靶向药物对于患者的疗效和安全性。基因测序鉴定出dna修复基因中的纯合缺失、有害突变或两者，包括但不限于肿瘤样本中的brca-1/2、atm、fanconi贫血基因和chek2。49名患者中有十六名有反应(33％；95％置信区间[ci]：20％，48％)。反应被定义为以下中的一者或多者：客观反应、循环肿瘤细胞(ctc)转化或前列腺特异性抗原(psa)下降≤50％。在这16名患者中，14名(88％)对奥拉帕尼有反应并且对于dna修复基因的异常物呈生物标记阳性，包括全部7名具有brca-2损失的患者(4名具有二等位体细胞损失，并且3名具有种系突变)并且5名患者中有4名具有atm异常。相反，33个生物标记阴性患者肿瘤中只有2名(6％)有反应。生物标记阳性组中的放射无进展生存期(rpfs)显著长于生物标记阴性组(中值分别为9.8个月和2.7个月)。生物标记阳性组中的总体生存期(os)也比生物标记阴性组延长(中值分别为13.8个月和7.5个月)。

6、然而，仍需要针对前列腺癌的疗法，包括激素敏感性、激素未活化高风险和去势抵抗性前列腺癌。

技术实现思路

1、本文提供了用于治疗前列腺癌的方法，该方法包括、由以下组成和/或基本上由以下组成：向对其有需要的患者施用治疗有效量的parp抑制剂、治疗有效量的cyp17抑制剂和治疗有效量的糖皮质素。

2、本文提供了用于治疗前列腺癌的方法，该方法包括、由以下组成和/或基本上由以下组成：向对其有需要的患者施用治疗有效量的尼拉帕尼、治疗有效量的醋酸阿比特龙和治疗有效量的泼尼松。

3、本文提供了用于治疗前列腺癌的方法，该方法包括、由以下组成和/或基本上由以下组成：向对其有需要的患者施用治疗有效量的尼拉帕尼、治疗有效量的醋酸阿比特龙和治疗有效量的泼尼松。

4、还公开了药物组合物，该药物组合物包括、由以下组成和/或基本上由以下组成：尼拉帕尼、醋酸阿比特龙和泼尼松，它们的总量对于治疗人类患者的前列腺癌从治疗学上讲是有效的。

5、本公开还提供了试剂盒和说明书，该试剂盒包括、由以下组成和/或基本上由以下组成：包含尼拉帕尼的组合物；包含醋酸阿比特龙的组合物；以及包含泼尼松的组合物；该说明书用于将该组合物施用给患有前列腺癌的人类患者。

技术特征：

1.治疗有效量的醋酸阿比特龙和治疗有效量的尼拉帕尼在制备向对其有需要的患者施用的用于治疗转移性前列腺癌的药物中的用途，其中所述患者具有dna修复异常物。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者在选自brca-1和brca-2的至少一个基因中具有dna修复异常物。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述前列腺癌为激素敏感性或去势抵抗性前列腺癌。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中尼拉帕尼和醋酸阿比特龙会以单一组合物施用给所述患者。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中尼拉帕尼会以不同于醋酸阿比特龙的单独组合物施用。

6.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中尼拉帕尼和醋酸阿比特龙会每天各自向所述患者施用一次。

7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中尼拉帕尼和醋酸阿比特龙与泼尼松或泼尼松龙一起施用。

8.根据权利要求7所述的用途，其中尼拉帕尼会以不同于所述醋酸阿比特龙和所述泼尼松或泼尼松龙的单独组合物施用。

9.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中约500至约1500mg/天的所述醋酸阿比特龙会向所述患者施用。

10.根据权利要求9所述的用途，其中约600至约1300mg/天的所述醋酸阿比特龙会向所述患者施用。

11.根据权利要求9所述的用途，其中约900至约1100mg/天的所述醋酸阿比特龙会向所述患者施用。

12.根据权利要求11所述的用途，其中约1000mg/天的所述醋酸阿比特龙会向所述患者施用。

13.根据权利要求12所述的用途，其中约500mg/天的所述醋酸阿比特龙会向所述患者施用。

14.根据权利要求9所述的用途，其中约30至约400mg/天的所述尼拉帕尼会向所述患者施用。

15.根据权利要求14所述的用途，其中约300mg/天的所述尼拉帕尼会向所述患者施用。

16.根据权利要求14所述的用途，其中约200mg/天的所述尼拉帕尼会向所述患者施用。

17.根据权利要求14所述的用途，其中约100mg/天的所述尼拉帕尼会向所述患者施用。

18.根据权利要求14所述的用途，其中约50mg/天的所述尼拉帕尼会向所述患者施用。

19.根据权利要求7所述的用途，其中约1至约25mg/天的所述泼尼松或泼尼松龙会向所述患者施用。

20.根据权利要求19所述的用途，其中约5至约15mg/天的所述泼尼松或泼尼松龙会向所述患者施用。

21.根据权利要求19所述的用途，其中约9至约11mg/天的所述泼尼松或泼尼松龙会向所述患者施用。

22.根据权利要求19所述的用途，其中约10mg/天的所述泼尼松或泼尼松龙会向所述患者施用。

23.根据权利要求19所述的用途，其中约5mg/天的所述泼尼松或泼尼松龙会向所述患者施用。

24.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述尼拉帕尼和所述醋酸阿比特龙会向所述患者口服施用。

25.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述患者在施用所述尼拉帕尼和所述醋酸阿比特龙的首剂之前已接受基于紫杉烷的化疗。

26.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述患者在施用所述尼拉帕尼和所述醋酸阿比特龙的首剂之前已接受至少一线的雄激素受体靶向疗法。

27.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述尼拉帕尼是尼拉帕尼对甲苯磺酸盐包括尼拉帕尼对甲苯磺酸盐一水合物、尼拉帕尼氯化物、尼拉帕尼三氟乙酸盐、尼拉帕尼硫酸盐、尼拉帕尼苯磺酸盐、尼拉帕尼富马酸盐或尼拉帕尼琥珀酸盐。

28.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述尼拉帕尼是(3s)-3-{4-[7-(氨基羰基)-2h-吲唑-2-基]苯基}哌啶鎓4-甲基苯磺酸盐一水合物。

29.一种药物组合物，包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龙，它们的总量以单次口服剂型对于治疗具有dna修复异常物的人类患者的转移性前列腺癌从治疗学上讲是有效的。

30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述患者在选自brca-1和brca-2的至少一个基因中具有dna修复异常物。

31.根据权利要求29或30所述的组合物，其中所述组合物被构造用于口服施用。

32.根据权利要求29-31中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含约30至约400mg的所述尼拉帕尼和约500至约1000mg的所述醋酸阿比特龙。

33.根据权利要求29-32中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含泼尼松或泼尼松龙。

34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述组合物包含约2至约15mg的泼尼松或泼尼松龙。

35.根据权利要求33或34所述的组合物，其中所述组合物包含约5或10mg的泼尼松或泼尼松龙。

36.一种药物组合物，包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龙，它们的总量以多次口服剂型对于治疗具有dna修复异常物的人类患者的转移性前列腺癌从治疗学上讲是有效的。

37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中所述患者在选自brca-1和brca-2的至少一个基因中具有dna修复异常物。

38.根据权利要求36或37所述的组合物，其中所述组合物被构造用于口服施用。

39.根据权利要求36-38所述的组合物，其中所述组合物包含约30至约400mg的所述尼拉帕尼和约500至约1000mg的所述醋酸阿比特龙。

40.根据权利要求36-39中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含泼尼松或泼尼松龙。

41.根据权利要求40所述的组合物，其中所述组合物包含约2至约15mg的泼尼松或泼尼松龙。

42.根据权利要求40或41所述的组合物，其中所述组合物包含约5或10mg的泼尼松或泼尼松龙。

技术总结本申请涉及用于前列腺癌的联合疗法。本发明提供了用于治疗前列腺癌的方法和组合物，该方法和组合物通过向对其有需要的患者施用以下项来治疗前列腺癌：治疗有效量的PARP抑制剂，例如尼拉帕尼；治疗有效量的CYP17抑制剂，例如醋酸阿比特龙；以及治疗有效量的糖皮质素，例如泼尼松。技术研发人员：M·K·于,L·A·斯尼德尔受保护的技术使用者：詹森药业有限公司技术研发日：技术公布日：2025/1/6