一种布比卡因微球及其制备方法和应用与流程

本发明属于医药，涉及一种布比卡因微球及其制备方法和应用。

背景技术：

1、布比卡因是临床上经常使用的酰胺类局麻药，因局麻作用时间较长、感觉及运动阻滞分离明显且麻醉作用效能强，被广泛的应用于腰麻、硬膜外麻醉、臂丛神经阻滞、各类术后麻醉镇痛以及一部分长期剧烈的癌痛治疗。目前上市的布比卡因注射剂，由于半衰期较短，单次注射也只可维持5h左右的镇痛效果，需要持续小剂量给药来维持疗效。开发布比卡因长效制剂不仅可减少注射次数，降低治疗费用，减轻患者的经济负担，也可减少医疗资源耗费和运输费，具有巨大的社会和经济效益。

2、目前上市的布比卡因长效制剂主要为布比卡因脂质体注射液(商品名为exparel)。单剂量直接注射可产生长达72h镇痛作用，在隆胸手术、全膝关节置换手术和腹股沟疝修补手术等多项临床试验中较盐酸布比卡因注射液展现出多种优势，包括减少阿片类药物的使用、推迟使用阿片类药物的时间、患者满意度提高等优点。但该脂质体为多囊泡结构，存在囊泡容易破裂、包埋率和载药量有限、稳定性较差的缺陷，作用强度不高。目前上市的另一款布比卡因长效制剂为美国durect公司开发的布比卡因凝胶溶液，该技术核心是乙酸异丁酸蔗糖酯(saib)、苯甲醇和布比卡因共混成液体进而注射后形成可持续释放的药物储库，但可持续释放仅能维持24小时。

3、在众多长效制剂中，微球制剂由于具有缓释周期长、稳定性好的优势，被广泛应用于多种药物的长效注射剂型研究中。但现有的微球制剂存在以下问题：(1)因粒度过大造成注射时易出现堵针的风险，进而需采用较大直径的注射针头给药、并给患者带来注射疼痛；(2)因粒度过小，易被体液带走及被巨噬细胞吞噬、进而造成微球在注射部位停留时间过短以及药物全身吸收增加的弊端；(3)载药量少，表面孔道较小和药物分布较少，虽然药物可达到长效但起效过慢。

4、因此，在本领域中，期望开发一种布比卡因微球，其具有合适的粒度，载药量高、长效且起效快。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种布比卡因微球及其制备方法和应用。

2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供一种布比卡因微球，所述布比卡因微球的制备原料包括布比卡因或其药学可接受的盐型、可降解聚合物、佐剂、有机溶剂；

4、所述可降解聚合物的分子量为5000-25000道尔顿，例如5000道尔顿、6000道尔顿、7000道尔顿、7500道尔顿、8000道尔顿、9000道尔顿、10000道尔顿、12000道尔顿、14000道尔顿、16000道尔顿、18000道尔顿、20000道尔顿、22000道尔顿、23000道尔顿、25000道尔顿等。

5、本发明提供的布比卡因微球，通过加入佐剂，并限定可降解聚合物的分子量在特定范围内，使得该布比卡因微球药效长久且起效快，并且具有较好的局部麻醉效果，能够实现2-5天局部镇痛效果。

6、优选地，所述布比卡因或其药学可接受的盐型包括布比卡因碱、盐酸布比卡因、双羟萘酸布比卡因中的任意一种或至少两种的组合，更优选为布比卡因碱。

7、优选地，所述可降解聚合物包括聚丙交酯(pla)和/或丙交酯-乙交酯共聚物(plga)。

8、优选地，所述丙交酯-乙交酯共聚物中，丙交酯和乙交酯的摩尔比为50:50至85:15，例如50:50、60:40、70:30、80:20、85:15等。其中，丙交酯-乙交酯共聚物可以是羧基、酯基或羟基封端的任意一种。

9、优选地，所述佐剂包括美洛昔康、地塞米松、肾上腺激素中的任意一种，更优选为美洛昔康。

10、优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、n-甲基吡咯烷酮、冰醋酸、丙酮、甲醇中的任意一种或至少两种的组合，更优选为二氯甲烷或冰醋酸。

11、优选地，所述可降解聚合物在有机溶剂中的质量浓度(即，可降解聚合物/(可降解聚合物+有机溶剂)*100％)为1％-35％，例如1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、35％等，更优选为5％-30％。通过控制可降解聚合物在有机溶剂中的质量浓度在特定范围内，可使得制得的布比卡因微球具有合适的粒度，可同时避免起效过慢、注射疼痛或者缓释时间过短等缺陷。

12、优选地，所述布比卡因或其药学可接受的盐型与可降解聚合物的质量比为(0.5-1.5):1，例如0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1等。

13、优选地，所述佐剂的用量为布比卡因或其药学可接受的盐型的0.3wt.％-10wt.％，例如0.3wt.％、0.5wt.％、0.6wt.％、0.8wt.％、1wt.％、2wt.％、3wt.％、4wt.％、5wt.％、6wt.％、7wt.％、8wt.％、9wt.％、10wt.％等。

14、优选地，所述布比卡因微球的制备原料中还可包括释放调节剂。

15、优选地，所述布比卡因微球的平均粒径(d50)为25-50微米，例如25微米、30微米、35微米、40微米、45微米、50微米等。

16、优选地，所述布比卡因微球的载药量(dl)为30％-80％，例如30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％等。

17、优选地，所述布比卡因微球中药物的释放周期为3-10天，例如3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天等，优选3-5天。

18、本发明通过对可降解聚合物的分子量、端基、溶于有机相中的浓度等分别进行了筛选，最终实现了中等粒度、生物利用度提高、具有一定缓释效果的布比卡因微球组合物的制备。

19、第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的布比卡因微球的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

20、将配方量的布比卡因或其药学可接受的盐型、可降解聚合物、佐剂与有机溶剂混合，得到混合液，将混合液通过喷雾干燥、冷冻干燥，得到所述布比卡因微球。

21、本发明采用喷雾干燥的方式制备布比卡因微球，具有操作简便、工艺稳定、易于工业化生产的优点；相比于采用乳液法制备布比卡因微球，采用本发明提供的方法制备得到的布比卡因微球具有更高的载药量；采用本发明提供的制备方法制得的微球，表面圆整，颗粒大小均匀，微球表面有少量原料药附着。

22、优选地，所述喷雾干燥通过喷雾干燥机进行。

23、优选地，所述喷雾干燥机的进风温度为20-100℃，例如20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃等，更优选为25-65℃。

24、优选地，所述喷雾干燥机的雾化压力为0.01-0.5mpa，例如0.01mpa、0.03mpa、0.05mpa、0.08mpa、0.1mpa、0.2mpa、0.3mpa、0.4mpa、0.5mpa等，更优选为0.3-0.5mpa。

25、优选地，所述喷雾干燥机的风机速度为20-40m3/min，例如20m3/min、25m3/min、30m3/min、35m3/min、40m3/min等。

26、选地，所述喷雾干燥机的喷嘴直径为0.5-3.0mm，例如0.5mm、0.8mm、1mm、1.5mm、2mm、2.5mm、3.0mm等。

27、第三方面，本发明提供一种如第一方面所述的布比卡因微球在镇痛药品中的应用。

28、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

29、(1)本发明制备的布比卡因微球粒度适中，可同时避免起效过慢、注射疼痛或者缓释时间过短等缺陷。

30、(2)本发明制备的布比卡因微球具有较高的生物利用度、可实现3至5天的缓释效果。

31、(3)本发明提供的制备方法具有操作简便、工艺稳定、易于工业化生产的优点，并且制得的布比卡因微球的载药量高。