一种在吲唑N2位引入叔异戊烯基的方法

一种在吲唑n2位引入叔异戊烯基的方法
技术领域
1.本发明涉及一种在吲唑n2位引入叔异戊烯基的方法。具体为，以吲唑和异戊二烯为原料，在钯催化剂/膦配体/添加剂促进下，可以在吲唑n2位高选择性引入叔异戊烯基。本发明有以下优点，原料易得，异戊二烯和吲唑都可直接商业获得，价格便宜，直接一步就可高选择性引入叔异戊烯基；简单的吲唑即可参与反应，并且可以对含有吲唑结构的药物进行后修饰。


背景技术：

2.吲唑及其衍生物在药物分子中广泛存在，在小分子抑制剂中广泛使用。例如，pictilisib(pi3kα/δinhibition)、epzoo5687(ezh2 inhibition)、gsk429286a(rock
1 inhibition)(分子式1)，因此，探索简单、高效、原子经济性强的催化体系实现n2位置上叔异戊烯基化具有重要意义。
[0003][0004]
分子式1：含有吲唑结构的小分子抑制剂
[0005]
通过文献检索发现(反应式2)，2015年，lin等报道了一种金属介导的烯丙基溴化吲唑n2烯丙基化的区域选择性，当量的金属ga/al控制区域选择性。2019年breit小组报道铑催化吲唑n2位置与丙二烯发生烯丙基化反应，底物仅限在没有取代的吲唑。除此之外，吲唑衍生物还广泛运用于农药方面，一些除草剂、除虫剂的分子中同样存在吲唑结构。因此发展一种简单，高效，原子经济性强的吲唑n2位置取代的催化体系显得尤为重要。
[0006][0007]
反应式2：文献中报道吲唑n2位置烯丙基化
[0008]
异戊二烯是一种工业大宗化学品，廉价易得，年产量高。本专利开发出了一种钯催化异戊二烯和吲唑的反应，可以在n2位高选择性引入叔异戊烯基。


技术实现要素：

[0009]
本发明目的在于以简单化学品异戊二烯和吲唑为原料，发展了一种钯催化剂/膦配体/添加剂体系，可以在吲唑n2位高选择性引入叔异戊烯基。
[0010]
本发明是通过以下技术方案实现的：
[0011]
吲唑1和异戊二烯(或者取代的异戊二烯)在钯催化剂、膦配体和添加剂作用下，可以在n2位引入叔异戊烯基(或者取代的叔异戊烯基)，反应式如下所示：
[0012][0013]
具体操作步骤如下：
[0014]
在氩气或氮气气氛下，依次加入钯催化剂、膦配体、添加剂、吲唑1，然后加入一定量溶剂溶解，最后加入异戊二烯(或者取代的异戊二烯)2，在一定温度下反应，点板监测反应体系，反应结束后，旋干溶剂，柱层析(流动相v/v：石油醚/乙酸乙酯＝15/1～20/1)得到目标产物3。
[0015]
反应物吲唑上的取代基r可以是氢、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、苯基、苯氧基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、萘基、醛基、酯基、酰基、-氟、-氯、-溴中的一种或二种以上,取代基的个数为1个、2个、3个或4个；
[0016]
二烯上的r1可以是氢、烷基、苯基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、萘基、酯基中的一种；
[0017]
其中所述酯基是甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、苯酯、苄酯中的一种。
[0018]
以钯计，所述钯催化剂的用量为吲唑摩尔量的0.01-0.1:1，优选0.03-0.06:1，更优选0.05:1。
[0019]
添加剂与吲唑的摩尔比为0.02-2，优选范围为0.12-1.2。
[0020]
吲唑于溶剂中浓度范围0.02-1.5mol/l，优选0.2-0.75mol/l，更优选0.25mol/l
[0021]
异戊二烯和/或取代的异戊二烯用量是吲唑摩尔量的0.5-10倍之间，优选2-8倍量，更优选5倍量。
[0022]
反应温度在20-150℃之间，优选50-90℃，更优选80℃；反应时间在0.5-36h之间，优选12-24h，更优选18h。
[0023]
本发明有以下优点：
[0024]
本发明有以下优点，异戊二烯和吲唑都可直接商业获得，价格便宜，直接一步就可高选择性引入叔异戊烯基；原料简单易得，合成简单，原子经济性高，该类化合物及其衍生物作为重要的精细化学品，在医药、农药、香精等行业广泛使用。
具体实施方式
[0025]
下面将以具体的实施例来对本发明加以说明，但本发明的保护范围不局限于这些实施例。
[0026]
1.pd催化吲唑和异戊二烯的反应
[0027]
在2.0ml封管中，依次加入钯催化剂(吲唑1a摩尔量的5mol％)、配体(吲唑1a摩尔量的5mol％)、添加剂(吲唑1a摩尔量的20mol％)、吲唑1a(0.2mmol,23.4mg)，用1ml溶剂溶解，然后加入异戊二烯2(1.0mmol,100μl)，在70℃反应18h，结束后加入均三甲氧基苯作为内标，1h nmr检测目标产物3a收率。
[0028][0029]
表1.催化剂、配体、添加剂和溶剂等因素对反应的影响
[0030]
[0031]
[0032][0033]
由表1结果可以看出，吲唑1a与异戊二烯2摩尔比1:5时，在70℃反应，以四三苯基膦钯为催化剂前体，金刚烷甲酸为添加剂，若1,4-双(二苯基膦)甲烷作为配体时，以5％收率得到目标产物(实施例1)。当添加剂为二苯基磷酸酯时，目标产物收率可以达到40％(实施例8)。当溶剂由甲苯改变为二氯甲烷时，收率提高到60％(实施例9)。当更换配体为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁、二(二-叔丁基膦基)-二茂铁、1,1'-二(二环己基膦)-二茂铁、1,8-双(二苯基膦)辛烷时，收率降低(实施例10-14)，当配体改变为1,4-双(二苯基膦)丁烷，收率提高到56％(实施例15)，当配体改变为双(二环己基膦基苯基)醚，收率提高到67％(实施例16)当添加剂由二苯基磷酸酯变为三苯基乙酸、环己甲酸时，收率略降低(实施例17-18)。当金属前体更换为二氯烯丙基钯、双乙腈氯化钯、二氯(1,10-菲咯啉)钯、氯(1,5-环辛二烯)甲基钯、二溴化钯时，收率明显降低(实施例19-23)。当溶剂更换为四氢呋喃、正己烷、氯苯、二氯乙烷时，收率降低(实施例24-27)。当催化剂四三苯基膦钯改变为环戊二烯基烯丙基钯时，收率为56％(实施例28)。
[0034]
为了更好地理解本发明，通过以下实例进行说明。实施例29-36的反应原料及结果见表2。
[0035]
表2不同取代吲唑的反应结果
[0036]
[0037][0038]
实施例29
[0039]
于反应器中进行反应，首先加入催化剂四三苯基膦钯0.01mmol(用量为吲唑1的5mol％)，配体0.01mmol(用量为吲唑1的5mol％)，吲唑1a(0.2mmol)，二苯基磷酸酯0.04mmol(用量为吲唑1的20mol％)，dcm(二氯甲烷，1.0ml)和2a(5.0equiv)于70℃下反应，反应时间18小时；反应结束后，经过柱层析分离得到目标化合物3a收率为65％，化合物经过红外、核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。
[0040]
检测数据如下：
[0041]
3a:colorless oil,24.2mg,65％yield；purified by column chromatography(petroleum ether/ethyl acetate＝10/1).1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.97(d,j＝1.0hz,1h),7.79(dd,j＝1.8,0.8hz,1h),7.62(dt,j＝9.2,0.9hz,1h),7.32(d,j＝1.9hz,1h),7.30(d,j＝1.8hz,1h),6.21(dd,j＝17.3,10.7hz,1h),5.27(d,j＝10.6hz,1h),5.19(d,j＝17.4hz,1h),1.82(s,6h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ146.90,142.51,129.40,122.72,122.49,120.11,119.57,114.98,114.66,63.87,27.88.hrms calculated for c12h15n2[m h] 187.1230,found 187.1230.
[0042]
实施例30：
[0043]
操作过程和条件同实施例29，与实施例29不同之处在于，除表1中表述的区别之外，催化剂为环戊二烯基烯丙基钯，添加量为0.01mmol(用量为吲唑1量的5mol％)，产物3b收率为68％，化合物经过红外、核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。
[0044]
检测数据如下：
[0045]
3b:purple oil,27.3mg,68％yield；purified by column chromatography(petroleum ether/ethyl acetate＝10/1).1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.91(d,j＝1.0hz,1h),7.65(dd,j＝8.9,1.0hz,1h),7.37(dt,j＝1.9,1.1hz,1h),7.10(dd,j＝8.8,1.7hz,1h),6.22(dd,j＝17.4,10.6hz,1h),5.23(d,j＝10.6hz,1h),5.16(d,j＝17.4hz,1h),2.40(s,3h),1.82(s,6h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ147.44,142.99,130.79,128.66,121.76,119.64,118.40,117.45,114.17,63.35,27.93,21.83.hrms calculated for c13h17n2[m h] 201.1386,found 201.1386.
[0046]
实施例31：
[0047]
操作过程和条件同实施例29，与实施例29不同之处在于，除表1中表述的区别之外，配体为1,4-双(二苯基膦)丁烷，添加量为0.01mmol(用量为吲唑1量的5mol％)，产物3c收率为76％，化合物经过红外、核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。
[0048]
检测数据如下：
[0049]
3c:colorless oil,32.7mg,76％yield；purified by column chromatography(petroleum ether/ethyl acetate＝10/1).1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90(d,j＝1.0hz,1h),7.65(dt,j＝9.3,0.9hz,1h),6.97(dd,j＝9.3,2.4hz,1h),6.87(d,j＝2.2hz,1h),6.22(dd,j＝17.4,10.7hz,1h),5.23(d,j＝10.6hz,1h),5.17(d,j＝17.4hz,1h),3.82(s,3h),1.81(s,6h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ155.04,145.24,143.04,121.34,120.50,119.60,119.18,114.12,96.76,63.31,55.47,27.90.hrms calculated for c13h17n2o[m h] 217.1335,found 217.1336.
[0050]
实施例32：
[0051]
操作过程和条件同实施例29，与实施例29不同之处在于，除表1中表述的区别之外，添加剂为环己甲酸，添加量为0.04mmol(用量为吲唑1量的20mol％)，产物3d收率为54％，化合物经过红外、核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。
[0052]
检测数据如下：
[0053]
3d:colorless oil,20.7mg,41％yield；purified by column chromatography(petroleum ether/ethyl acetate＝10/1).1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.17(d,j＝0.9hz,1h),8.02
–
7.98(m,1h),7.83(dq,j＝9.2,0.9hz,1h),7.43(dd,j＝9.1,1.8hz,1h),6.24(dd,j＝17.4,10.7hz,1h),5.30(d,j＝10.6hz,1h),5.22(d,j＝17.4hz,1h),1.85(s,6h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ148.89,142.34,124.97(q,j＝271.5hz),123.82(q,j＝31.7hz),122.52,121.81(q,j＝3.1hz),δ120.11,119.31(q,j＝4.9hz),118.84,114.93,64.17,27.91.
19
f nmr(376mhz,chloroform-d)δ-61.73.hrms calculated for c13h14f3n2[m h] 255.1104,found 255.1098.
[0054]
实施例33：
[0055]
操作过程和条件同实施例29，与实施例29不同之处在于，除表1中表述的区别之外，溶剂为四氢呋喃，产物3e收率为72％，化合物经过红外、核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。
[0056]
检测数据如下：
[0057]
3e:colorless oil,29.4mg,72％yield；purified by column chromatography
(petroleum ether/ethyl acetate＝10/1).1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.99(d,j＝0.9hz,1h),7.71(ddt,j＝9.4,4.7,0.9hz,1h),7.20(ddd,j＝9.1,2.5,0.7hz,1h),7.06(td,j＝9.3,2.4hz,1h),6.22(dd,j＝17.4,10.6hz,1h),5.26(d,j＝10.7hz,1h),5.19(d,j＝17.4hz,1h),1.82(s,6h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ158.39(d,j＝238.8hz),145.89,142.68,120.69(d,j＝11.9hz),120.66(d,j＝8.0hz),119.77(d,j＝9.9hz),117.20(d,j＝28.8hz),114.48,102.72(d,j＝24.0hz),63.75,27.87.
19
f nmr(376mhz,chloroform-d)δ-121.02.hrms calculated for c12h14fn2[m h] 205.1136,found 205.1141.
[0058]
实施例34：
[0059]
操作过程和条件同实施例29，与实施例29不同之处在于，除表1中表述的区别之外，添加剂为三苯基乙酸，添加量为0.04mmol(用量为吲唑1量的20mol％)，产物3f收率为72％，化合物经过红外、核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。
[0060]
检测数据如下：
[0061]
3f:colorless oil,31.6mg,72％yield；purified by column chromatography(petroleum ether/ethyl acetate＝10/1).1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.97(d,j＝1.0hz,1h),7.67(dt,j＝9.2,1.0hz,1h),7.60(dd,j＝2.0,0.7hz,1h),7.19(dd,j＝9.1,2.0hz,1h),6.21(dd,j＝17.3,10.7hz,1h),5.26(d,j＝10.6hz,1h),5.19(d,j＝17.4hz,1h),1.82(s,6h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ146.84,142.54,127.16,127.13,121.88,120.26,119.33,119.05,114.62,63.85,27.87.hrms calculated for c12h14cln2[m h] 221.0840,found 221.0840.
[0062]
实施例35：
[0063]
操作过程和条件同实施例29，与实施例29不同之处在于，除表1中表述的区别之外，反应温度为90℃，产物3g收率为72％，化合物经过红外、核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。
[0064]
检测数据如下：
[0065]
3g:colorless oil,37.8mg,72％yield；purified by column chromatography(petroleum ether/ethyl acetate＝10/1).1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.97(d,j＝1.0hz,1h),7.80
–
7.77(m,1h),7.62(dd,j＝9.2,1.0hz,1h),7.31(ddd,j＝9.1,1.8,0.9hz,1h),6.21(ddd,j＝17.3,10.7,0.9hz,1h),5.26(d,j＝10.7hz,1h),5.19(d,j＝17.3hz,1h),1.82(s,6h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ147.00,142.61,129.50,122.82,122.59,120.21,119.67,115.08,114.76,63.97,27.98.hrms calculated for c12h14brn2[m h] 265.0335,found 265.0339.
[0066]
实施例36：
[0067]
操作过程和条件同实施例29，与实施例29不同之处在于，除表1中表述的区别之外，四三苯基膦钯催化剂用量为0.005mmol(用量为吲唑1量的2.5mol％)，产物3h收率为54％，化合物经过红外、核磁(氢谱和碳谱)、高分辨质谱鉴定结构。
[0068]
检测数据如下：
[0069]
3h:yellow oil,24.3mg,50％yield；purified by column chromatography(petroleum ether/ethyl acetate＝10/1).1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.48(dd,j＝
1.6,0.9hz,1h),8.17(d,j＝0.9hz,1h),7.88(dd,j＝9.1,1.6hz,1h),7.73(dt,j＝9.2,0.9hz,1h),6.23(dd,j＝17.4,10.7hz,1h),5.29(d,j＝10.7hz,1h),5.22(d,j＝17.4hz,1h),3.92(s,3h),1.84(s,6h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ167.71,149.81,142.33,125.70,125.18,123.61,123.09,120.85,117.56,114.88,64.06,52.11,27.86.hrms calculated for c14h17n2o2[m h] 245.1285,found 245.1285.
[0070]
应用例1：
[0071]
产物3a可以在9-bbn的条件下，发生烯基硼化反应，再在碱性条件下生成伯醇，为目标化合物的进一步衍生提供路线，并且醇类化合物更容易衍生出各种各样的其他化合物，具体操作如下(反应方程式1)：
[0072][0073]
反应方程式1：n2叔异戊烯基化衍生化
[0074]
在氮气保护条件下，3a,9-bbn,溶解在溶剂中，室温反应24h后在氮气保护下加入naoh溶液，搅拌2h后柱层析分离，经过氢谱，碳谱，高分辨质谱确认结构。