P2RY12抑制剂在制备治疗肥胖症、超重和代谢综合征疾病的药物中的用途

本发明涉及医药领域，具体涉及p2ry12抑制剂在制备治疗肥胖症、超重和代谢综合征疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、近年来，超重、肥胖和相关代谢疾病的患病率不断上升，已演变成一场全球医疗危机，遗传、环境和行为因素的复杂相互作用助长了这种流行病。生活方式的改变，包括饮食、身体活动和行为治疗，是管理的基石，有证据表明它们在减轻体重和改善代谢方面的功效。目前的治疗范例包括从手术到药物干预的广泛范围。包括胃旁路手术和套管胃切除术在内的减肥手术为严重肥胖患者提供了一种治疗方法，而药物治疗如奥利司他、利拉鲁肽、glp-1受体激动剂如semaglutide和tizepatide、双葡萄糖依赖性胰岛素性多肽(gip)/glp-1ra为治疗这些疾病提供了一种侵入性较小的途径。现有的治疗方式充满了局限性，如手术干预的固有风险和与药物治疗相关的潜在副作用。此外，长期体重维持仍然是一个重大挑战，强调迫切需要新的和更有效的治疗策略。

2、目前，长期维持体重的主要药物主要是注射剂和口服药物，而这些剂型的药物都是通过肠道和血液途径输送的，为了保证在体内的有效吸收和利用，剂量通常较大，长期使用容易产生较强的副作用。

3、针对大脑的中枢作用药物的发展是神经药理学领域的一项重要努力。这些药物精心设计用于调节神经活动，在治疗大量神经和精神疾病方面显示出巨大的希望。然而，这些药物的疗效经常受到强大的血脑屏障(bbb)的阻碍，这限制了全身治疗药物进入中枢神经系统(cns)。为了规避这一挑战并增加药物在大脑中的浓度，鼻内给药是一种新兴的策略。这种创新的途径不仅具有绕过血脑屏障的潜力，而且还能减轻常规全身输送相关的外周副作用。

4、鼻内给药利用鼻腔和大脑之间独特的解剖和生理连接，促进药物直接运输到中枢神经系统。这是特别有利的，因为它不需要体循环，从而减少了不良反应的风险，同时确保更有针对性的交付。在过去的十年中，科学和制药领域见证了对这种非侵入性和患者依从性的药物输送方法的蓬勃发展。鼻内给药的吸引力源于其在大脑中维持有效药物浓度的能力，这对于中枢作用药物的治疗效果至关重要。

5、因此，本领域迫切需要开发能够长期安全而有效地治疗肥胖症、超重以及代谢综合征疾病的药物和其剂型。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种安全而有效地治疗肥胖症、超重以及代谢综合征疾病的药物及其应用。

2、本发明的第一方面，提供了一种p2ry12抑制剂的用途，用于制备治疗受试者的肥胖症、超重以及代谢综合征疾病中的药物，其中，所述药物是脑靶向制剂。

3、在另一优选例中，所述脑靶向制剂是靶向下丘脑细胞的制剂。

4、在另一优选例中，所述脑靶向制剂是靶向催产素神经元的制剂。

5、在另一优选例中，所述脑靶向制剂是鼻用制剂。

6、在另一优选例中，所述鼻用制剂的剂型选自下组：气雾剂、滴鼻剂、粉剂、凝胶剂、微球制剂、脂质体制剂、乳剂。

7、在另一优选例中，所述p2ry12抑制剂选自下组：氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹定、替格瑞洛、康格瑞洛、选择性或半选择性靶向p2ry12的抗体、噬菌体、纳米体和其他小分子或大分子。

8、在另一优选例中，所述受试者具有选自下组的一个或多个特征：

9、(a)所述受试者的下丘脑神经元细胞中的p2ry12表达量偏高；

10、(b)所述受试者的下丘脑神经元细胞中的环腺苷酸(camp)含量偏低；

11、(c)所述受试者的下丘脑神经元细胞中的erk1/2磷酸化水平偏低；

12、(d)所述受试者的下丘脑神经元细胞中的c-fos表达量偏低。

13、在另一优选例中，所述的偏低指表达量、含量或水平显著低于基准值；所述的偏高指表达量、含量或水平显著高于基准值。

14、在另一优选例中，所述的基准值为正常受试者(未患有肥胖症、超重以及代谢综合征疾病的受试者)中相应基因的表达量、含量或水平。

15、在另一优选例中，所述的显著低于指表达量≤2/3基准值，较佳地≤1/2基准值，更佳地≤1/3基准值。

16、在另一优选例中，所述的显著高于指表达量≥4/3基准值，较佳地≥3/2基准值，更佳地≥2倍基准值。

17、在另一优选例中，所述p2ry12抑制剂为可逆p2ry12抑制剂或不可逆p2ry12抑制剂。

18、在另一优选例中，所述肥胖症、超重以及代谢综合征疾病选自下组：单纯性肥胖症、继发性肥胖症、胰岛素抵抗。

19、在另一优选例中，所述单纯性肥胖症选自下组：体质性肥胖和过食性肥胖。

20、在另一优选例中，所述继发性肥胖症选自下组：下丘脑性肥胖症、垂体性肥胖症、皮质醇增多症、胰岛病性肥胖症、甲状腺功能减退性肥胖症、性腺功能减退性肥胖症、性腺功能减退性肥胖症。

21、在另一优选例中，所述胰岛素抵抗选自下组：原发性胰岛素抵抗、遗传性胰岛素抵抗。

22、在另一优选例中，所述鼻用制剂的单位剂量为0.1至10mg/kg，优选地，0.1至8mg/kg，更优选地，0.1至5mg/kg，基于所述受试者的重量计。

23、本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物是脑靶向制剂；

24、且所述的药物组合物含有选自下组的p2ry12抑制剂：氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹定、替格瑞洛、康格瑞洛，选择性或半选择性靶向p2ry12的抗体、噬菌体、纳米体和其他小分子或大分子，或其组合；

25、和药学上可接受的载体。

26、在另一优选例中，所述药物组合物中，所述活性成分的含量为0.01-99wt％，较佳地0.1-90wt％，基于所述药物组合物的总重量计。

27、本发明的第三方面，提供了如本发明的第二方面所述的药物组合物的用途，所述药物组合物用于制备治疗受试者的肥胖症、超重以及代谢综合征疾病中的药物。

28、在另一优选例中，所述药物组合物作为单独的脑靶向制剂联合其他有效的肥胖症、糖尿病、超重以及代谢综合征疾病治疗剂在肥胖症、超重以及代谢综合征疾病的综合治疗中的用途。

29、在另一优选例中，所述其他有效的肥胖症、超重疾病以及代谢综合征治疗剂包括口服制剂和注射制剂。

30、在另一优选例中，所述其他有效的肥胖症、糖尿病、超重以及代谢综合征疾病治疗剂包括：奥利司他、司美格鲁肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、替泽帕肽、二甲双胍、安非他酮、氯卡色林、芬特明、双葡萄糖依赖性胰岛素性多肽。

31、在另一优选例中，所述药物组合物作为单独的鼻用制剂联合其他有效的肥胖症、超重以及代谢综合征疾病治疗方法(手术治疗等)在肥胖症或超重以及代谢综合征疾病的综合治疗中的用途。

32、本发明的第四方面，提供了一种治疗肥胖症、超重以及代谢综合征疾病的方法，包括：给有需要的受试者鼻腔施用治疗有效量的p2ry12抑制剂，所述的p2ry12抑制剂含有选自下组的p2ry12抑制剂：氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹定、替格瑞洛、康格瑞洛，选择性或半选择性靶向p2ry12的抗体、噬菌体、纳米体和其他小分子或大分子或其组合。

33、在另一优选例中，所述的受试者为灵长目哺乳动物，如猴和人。

34、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。