糖浆剂的制作方法

本发明涉及难溶性的药剂、特别是含有阿来替尼或其盐的糖浆剂。

背景技术：

1、anaplastic lymphoma kinase(alk；间变性淋巴瘤激酶)是属于胰岛素受体家族的受体型酪氨酸激酶之一(非专利文献1、非专利文献2)，报道了alk的基因异常引起与其他基因融合的异常激酶的生成。

2、作为伴随alk异常的疾病，已知例如癌症和癌症转移(非专利文献1、专利文献1)、抑郁、认知功能障碍(非专利文献2)等，alk抑制剂的提供可提供这些疾病的有效的治疗和预防药。

3、已知阿来替尼为下述式(i)所示的具有吗啉骨架的4环化合物(化合物名：9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11-二氢-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈)(专利文献2、专利文献3、专利文献4、专利文献5)，

4、【化学式1】

5、

6、阿来替尼盐酸盐作为第2代alk(anaplastic lymphoma kinase)抑制剂，在世界各国被用作具有alk异常的癌症的治疗剂。

7、alk异常在各种各样的儿童恶性实体瘤中也被发现，在儿童癌症领域中，alk抑制剂也被认为是具有alk异常的癌的治疗药开发中的重要靶标，对于包括具有alk异常的儿童癌症在内的罕见癌症，正在进行阿来替尼的有效性的评价(非专利文献)。然而，由于供于该试验的制剂为胶囊剂，所以儿童难以吞咽，例如对于2岁以下的儿童，使用了经管施予使其连同胶囊一起混悬于水中而成的溶液的方法(非专利文献3)。

8、阿来替尼为难溶性的碱性药剂，在其制剂化中，报道了制成共存有助溶剂的组合物(专利文献3)、通过形成包含阿来替尼或其盐的颗粒并使该颗粒与崩解剂共存而制成溶出性良好的胶囊剂(专利文献5)、通过使碱性物质共存于阿来替尼或其盐和表面活性剂而制成崩解性、溶出性良好的制剂(专利文献6)。

9、现有技术文献

10、专利文献

11、专利文献1：jp2009-100783(a)

12、专利文献2：日本专利4588121号

13、专利文献3：日本专利4918630号

14、专利文献4：日本专利5006987号

15、专利文献5：日本专利5859712号

16、专利文献6：wo2020/004630

17、非专利文献

18、非专利文献1：nature，第448卷，第561-566页，2007年

19、非专利文献2：neuropsychopharmacology，第33卷，第685-700页，2008年

20、非专利文献3：日医治促id jma-iia00364，阿来替尼针对具有alk基因异常的罕见癌症的医师主导临床经验(日医治促id jma-iia00364、alk遺伝子異常を有する希少がんに対するアレクチニブの医師主導治験)(https://dbcentre3.jmacct.med.or.jp/jmactr/app/jmactre02_04/jmactre02_04.aspx？kbn＝3&seqno＝8259)

技术实现思路

1、发明要解决的课题

2、在如上所述的状况下，针对阿来替尼盐酸盐等难溶性的药剂，期望提供流动性和/或服用性良好的糖浆剂。另外，针对包含阿来替尼或其盐的糖浆剂，期望提供一种糖浆剂，该糖浆剂具有期望的血药浓度曲线，或者，相对于含有等量的阿来替尼或其盐的胶囊剂而言具有生物学上等效、或者与含有等量的阿来替尼或其盐的胶囊剂相比具有增强的口服生物利用度。

3、用于解决课题的手段

4、本发明人等通过在包含阿来替尼盐酸盐等难溶性的药剂和表面活性剂的组合物中进一步使凝胶状化抑制物质共存于该难溶性的药剂和/或表面活性剂，从而发现了流动性和/或服用性良好的糖浆剂。另外，本发明的糖浆剂中包括：相对于含有等量的阿来替尼或其盐的胶囊剂而言具有同等以上的血药浓度曲线、或生物学上等效、或者与含有等量的阿来替尼或其盐的胶囊剂相比具有增强的口服生物利用度的糖浆剂。

5、即，本发明包括以下方式。

6、本发明的1个方式如下。

7、(a-1)一种糖浆剂，其是含有阿来替尼或其盐的糖浆剂，上述糖浆剂相对于含有与上述糖浆剂等量的阿来替尼或其盐的胶囊剂具有同等以上的血药浓度曲线。

8、(a-2)一种糖浆剂，其是含有阿来替尼或其盐的糖浆剂，上述糖浆剂相对于含有与上述糖浆剂等量的阿来替尼或其盐的胶囊剂具有同等以上的auc和cmax。

9、(a-3)一种糖浆剂，其是含有阿来替尼或其盐的糖浆剂，上述糖浆剂相对于含有与上述糖浆剂等量的阿来替尼或其盐的胶囊剂具有生物学等效性。

10、(a-4)根据(a-1)～(a-3)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述糖浆剂还含有凝胶状化抑制物质。

11、(a-5)根据(a-4)中记载的糖浆剂，其中，上述阿来替尼或其盐与上述凝胶状化抑制物质的重量比以游离体换算计为100∶30～100∶90。

12、(a-6)根据(a-1)～(a-5)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述糖浆剂还含有表面活性剂和凝胶状化抑制物质。

13、(a-7)根据(a-6)中记载的糖浆剂，其中，上述凝胶状化抑制物质为盐类。

14、(a-8)根据(a-7)中记载的糖浆剂，其中，上述盐类为水溶性的盐类。

15、(a-9)根据(a-7)或(a-8)中记载的糖浆剂，其中，上述盐类为无机盐或有机盐。

16、(a-10)根据(a-9)中记载的糖浆剂，其中，上述无机盐选自氯化物盐、硫酸盐、氢氧化物盐、碳酸盐和碳酸氢盐。

17、(a-11)根据(a-9)中记载的糖浆剂，其中，上述有机盐选自酒石酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸盐、海藻酸盐和山梨酸盐。

18、(a-12)根据(a-7)～(a-10)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述盐类选自氯化钙、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钙、磷酸二氢钙、氢氧化钠、氢氧化钙和碳酸氢钠。

19、(a-13)根据(a-6)～(a-12)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述表面活性剂为阴离子表面活性剂。

20、(a-14)根据(a-13)中记载的糖浆剂，其中，上述阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠。

21、(a-15)根据(a-6)～(a-14)中任一项记载的糖浆剂，其还含有ph调节剂。

22、(a-16)根据(a-15)中记载的糖浆剂，其中，上述ph调节剂为酒石酸。

23、(a-17)根据(a-6)～(a-16)中任一项记载的糖浆剂，其还含有选自崩解剂、赋形剂和粘合剂中的1种以上的物质。

24、(a-18)根据(a-6)～(a-17)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述阿来替尼或其盐与上述凝胶状化抑制物质的重量比以游离体换算计为100∶30～100∶90。

25、(a-19)根据(a-6)～(a-18)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述阿来替尼或其盐、上述表面活性剂和上述凝胶状化抑制物质的重量比以游离体换算计为100∶3∶30～100∶50∶90。

26、(a-20)根据(a-6)～(a-19)中任一项记载的糖浆剂，其还含有选自防腐剂、增稠剂、甜味剂和香料中的1种以上的物质。

27、(a-21)根据(a-20)中记载的糖浆剂，其中，上述增稠剂选自黄原胶、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠，上述甜味剂选自白糖、甘露醇、果糖、乳糖、糖精钠、阿斯巴甜、木糖醇、赤藓糖醇、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾，上述香料选自草莓香料、树莓香料、橙香料、苹果香料、樱桃黑香料(日文：チエリ一ブラツクフレーバ一)和酸奶香料。

28、(a-22)根据(a-1)～(a-21)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述糖浆剂为干糖浆剂。

29、本发明的另一方式如下。

30、(b-1)一种糖浆剂，其含有阿来替尼或其盐、表面活性剂和凝胶状化抑制物质。

31、(b-2)根据(b-1)中记载的糖浆剂，其中，上述凝胶状化抑制物质为盐类。

32、(b-3)根据(b-2)中记载的糖浆剂，其中，上述盐类为水溶性的盐类。

33、(b-4)根据(b-2)或(b-3)中记载的糖浆剂，其中，上述盐类为无机盐或有机盐。

34、(b-5)根据(b-4)中记载的糖浆剂，其中，上述无机盐选自氯化物盐、硫酸盐、氢氧化物盐、碳酸盐和碳酸氢盐。

35、(b-6)根据(b-4)中记载的糖浆剂，其中，上述有机盐选自酒石酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸盐、海藻酸盐和山梨酸盐。

36、(b-7)根据(b-2)～(b-5)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述盐类选自氯化钙、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钙、磷酸二氢钙、氢氧化钠、氢氧化钙和碳酸氢钠。

37、(b-8)根据(b-1)～(b-7)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述表面活性剂为阴离子表面活性剂。

38、(b-9)根据(b-8)中记载的糖浆剂，其中，上述阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠。

39、(b-10)根据(b-1)～(b-9)中任一项记载的糖浆剂，其还含有ph调节剂。

40、(b-11)根据(b-10)中记载的糖浆剂，其中，上述ph调节剂为酒石酸。

41、(b-12)根据(b-1)～(b-11)中任一项记载的糖浆剂，其还含有选自崩解剂、赋形剂和粘合剂中的1种以上的物质。

42、(b-13)根据(b-1)～(b-12)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述阿来替尼或其盐与上述凝胶状化抑制物质的重量比以游离体换算计为100∶30～100∶90。

43、(b-14)根据(b-1)～(b-13)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述阿来替尼或其盐、上述表面活性剂和上述凝胶状化抑制物质的重量比以游离体换算计为100∶3∶30～100∶50∶90。

44、(b-15)根据(b-1)～(b-14)中任一项记载的糖浆剂，其还含有选自防腐剂、增稠剂、甜味剂和香料中的1种以上的物质。

45、(b-16)根据(b-15)中记载的糖浆剂，其中，上述增稠剂选自黄原胶、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠，上述甜味剂选自白糖、甘露醇、果糖、乳糖、糖精钠、阿斯巴甜、木糖醇、赤藓糖醇、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾，上述香料选自草莓香料、树莓香料、橙香料、苹果香料、樱桃黑香料和酸奶香料。

46、(b-17)根据(b-1)～(b-16)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述糖浆剂为干糖浆剂。

47、本发明的又一方式如下。

48、(c-1)一种口服生物利用度得到增强的糖浆剂，其包含阿来替尼或其盐和凝胶状化抑制物质。

49、(c-2)根据(c-1)中记载的糖浆剂，其中，上述糖浆剂与包含与上述糖浆剂等量的阿来替尼或其盐的胶囊剂相比，上述口服生物利用度得到增强。

50、(c-3)根据(c-1)中记载的糖浆剂，其中，上述糖浆剂还包含表面活性剂。

51、(c-4)根据(c-1)～(c-5)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述糖浆剂还含有表面活性剂和凝胶状化抑制物质。

52、(c-5)根据(c-4)中记载的糖浆剂，其中，上述凝胶状化抑制物质为盐类。

53、(c-6)根据(c-5)中记载的糖浆剂，其中，上述盐类为水溶性的盐类。

54、(c-7)根据(c-5)或(c-6)中记载的糖浆剂，其中，上述盐类为无机盐或有机盐。

55、(c-8)根据(c-7)中记载的糖浆剂，其中，上述无机盐选自氯化物盐、硫酸盐、氢氧化物盐、碳酸盐和碳酸氢盐。

56、(c-9)根据(c-7)中记载的糖浆剂，其中，上述有机盐选自酒石酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸盐、海藻酸盐和山梨酸盐。

57、(c-10)根据(c-5)～(c-8)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述盐类选自氯化钙、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钙、磷酸二氢钙、氢氧化钠、氢氧化钙和碳酸氢钠。

58、(c-11)根据(c-4)～(c-10)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述表面活性剂为阴离子表面活性剂。

59、(c-12)根据(c-11)中记载的糖浆剂，其中，上述阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠。

60、(c-13)根据(c-4)～(c-12)中任一项记载的糖浆剂，其还含有ph调节剂。

61、(c-14)根据(c-13)中记载的糖浆剂，其中，上述ph调节剂为酒石酸。

62、(c-15)根据(c-4)～(c-14)中任一项记载的糖浆剂，其还含有选自崩解剂、赋形剂和粘合剂中的1种以上的物质。

63、(c-16)根据(c-4)～(c-15)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述阿来替尼或其盐与上述凝胶状化抑制物质的重量比以游离体换算计为100∶30～100∶90。

64、(c-17)根据(c-4)～(c-16)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述阿来替尼或其盐、上述表面活性剂和上述凝胶状化抑制物质的重量比以游离体换算计为100∶3∶30～100∶50∶90。

65、(c-18)根据(c-4)～(c-17)中任一项记载的糖浆剂，其还含有选自防腐剂、增稠剂、甜味剂和香料中的1种以上的物质。

66、(c-19)根据(c-18)中记载的糖浆剂，其中，上述增稠剂选自黄原胶、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠，上述甜味剂选自白糖、甘露醇、果糖、乳糖、糖精钠、阿斯巴甜、木糖醇、赤藓糖醇、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾，上述香料选自草莓香料、树莓香料、橙香料、苹果香料、樱桃黑香料和酸奶香料。

67、另外，本发明还包括以下方式。

68、(1)一种糖浆剂，其含有阿来替尼或其盐、表面活性剂和凝胶状化抑制物质。

69、(2)根据(1)中记载的糖浆剂，其中，上述凝胶状化抑制物质为盐类。

70、(3)根据(2)中记载的糖浆剂，其中，上述盐类为水溶性的盐类。

71、(4)根据(2)或(3)中记载的糖浆剂，其中，上述盐类为无机盐或有机盐。

72、(4a1)根据(2)或(3)中记载的糖浆剂，其中，上述盐类为金属的无机盐或有机盐。

73、(5)根据(4)中记载的糖浆剂，其中，上述无机盐选自氯化物盐、硫酸盐、氢氧化物盐、碳酸盐和碳酸氢盐。

74、(5a)根据(4a1)中记载的糖浆剂，其中，上述金属的无机盐为金属的卤化物盐、碳酸盐或碳酸氢盐、硫酸盐、或氢氧化物盐。

75、(5a1)根据(2)或(3)中记载的糖浆剂，其中，上述盐类选自氯化钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钠、硫酸钙、磷酸二氢钙、磷酸二钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、酒石酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、谷氨酸钠、天冬氨酸镁、海藻酸钠、山梨酸钾。

76、(6)根据(4)中记载的糖浆剂，其中，上述有机盐选自酒石酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸盐、海藻酸盐和山梨酸盐。

77、(7)根据(2)～(5)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述盐类选自氯化钙、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钙、磷酸二氢钙、氢氧化钠、氢氧化钙和碳酸氢钠。

78、(8)根据(1)～(7)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述表面活性剂为阴离子表面活性剂。

79、(9)根据(8)中记载的糖浆剂，其中，上述阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠。

80、(10)根据(1)～(9)中任一项记载的糖浆剂，其还含有ph调节剂。

81、(10a1)根据(10)中记载的糖浆剂，其中，上述ph调节剂选自酒石酸、柠檬酸和马来酸。

82、(11)根据(10)中记载的糖浆剂，其中，上述ph调节剂为酒石酸。

83、(12)根据(1)～(11)中任一项记载的糖浆剂，其还含有选自崩解剂、赋形剂和粘合剂中的1种以上的物质。

84、(12a1)根据(12)中记载的糖浆剂，其中，上述崩解剂选自羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠和交联羧甲基纤维素钠，上述赋形剂选自淀粉、乳糖水合物和结晶纤维素，上述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)和阿拉伯胶粉末。

85、(12a2)根据(12)中记载的糖浆剂，其含有选自作为上述崩解剂的交联聚维酮、作为上述赋形剂的乳糖水合物和作为上述粘合剂的羟丙基纤维素中的1种以上的物质。

86、(13)根据(1)～(8)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述阿来替尼或其盐与上述凝胶状化抑制物质的重量比以游离体换算计为100∶10～100∶70。

87、(13a1)根据(1)～(13)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述阿来替尼或其盐、上述表面活性剂和上述凝胶状化抑制物质的重量比以游离体换算计为100：3：30～100：50：90。

88、(14)根据(1)～(9)中任一项记载的糖浆剂，其还含有选自防腐剂、增稠剂、甜味剂和香料中的1种以上的物质。

89、(15)根据(14)中记载的糖浆剂，其中，上述增稠剂选自黄原胶、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠，上述甜味剂选自白糖、甘露醇、果糖、乳糖、糖精钠、阿斯巴甜、木糖醇、赤藓糖醇、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾，上述香料选自草莓香料、树莓香料、橙香料、苹果香料、樱桃黑香料和酸奶香料。

90、(16)根据(1)～(15)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述糖浆剂为干糖浆剂。

91、(17)一种干糖浆剂，其含有阿来替尼或其盐、月桂基硫酸钠和氯化钙。

92、(18)一种干糖浆剂，其含有阿来替尼或其盐、月桂基硫酸钠、氯化钙和酒石酸。

93、(19)一种干糖浆剂，其含有阿来替尼或其盐、月桂基硫酸钠、氯化钙、酒石酸和交联聚维酮。

94、(20)一种干糖浆剂，其含有阿来替尼或其盐、月桂基硫酸钠、氯化钙、酒石酸、交联聚维酮、苯甲酸钠、三氯蔗糖、乳糖水合物、羟丙基纤维素。

95、(21)一种干糖浆剂，其含有阿来替尼或其盐、月桂基硫酸钠、氯化钙、酒石酸、交联聚维酮、苯甲酸钠、三氯蔗糖、乳糖水合物、羟丙基纤维素、黄原胶和草莓香料。

96、另外，本发明的另一方式还包括抑制含有阿来替尼或其盐和表面活性剂的药物组合物的流动性降低的方法。

97、(1b)一种抑制含有阿来替尼或其盐和表面活性剂的药物组合物的流动性降低的方法，其中，所述方法包括使凝胶状化抑制物质共存于含有阿来替尼或其盐和表面活性剂的药物组合物中的步骤。

98、(2b)根据(1b)中记载的方法，其中，上述凝胶状化抑制物质为盐类。

99、(3b)根据(2b)中记载的方法，其中，上述盐类为水溶性的盐类。

100、(4b)根据(2b)或(3b)中记载的方法，其中，上述盐类为无机盐或有机盐。

101、(4b1)根据(2b)或(3b)中记载的方法，其中，上述盐类为金属的无机盐或有机盐。

102、(4b2)根据(2b)或(3b)中记载的方法，其中，上述盐类选自氯化钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钠、硫酸钙、磷酸二氢钙、磷酸二钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、酒石酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、谷氨酸钠、天冬氨酸镁、海藻酸钠、山梨酸钾。

103、(5b)根据(4b)中记载的方法，其中，上述无机盐选自氯化物盐、硫酸盐、氢氧化物盐、碳酸盐和碳酸氢盐。

104、(5b1)根据(4b1)中记载的方法，其中，上述金属的无机盐选自氯化物盐、硫酸盐、氢氧化物盐、碳酸盐和碳酸氢盐。

105、(6b)根据(4b)、(4b’)中记载的方法，其中，上述有机盐选自酒石酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸盐、海藻酸盐和山梨酸盐。

106、(7b)根据(2b)～(5b)中任一项记载的方法，其中，上述盐类选自氯化钙、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钙、磷酸二氢钙、氢氧化钠、氢氧化钙和碳酸氢钠。

107、(8b)根据(1b)～(7b)中任一项记载的方法，其中，上述表面活性剂为阴离子表面活性剂。

108、(9b)根据(8b)中记载的方法，其中，上述阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠。

109、(10b)根据(1b)～(9b)中任一项记载的方法，其还含有ph调节剂。

110、(10b1)根据(10b)中记载的方法，其中，上述ph调节剂选自酒石酸、柠檬酸和马来酸。

111、(11b)根据(10b)中记载的方法，其中，上述ph调节剂为酒石酸。

112、(12b)根据(1b)～(11b)中任一项记载的方法，其中，上述药物组合物还含有选自崩解剂、赋形剂和粘合剂中的1种以上的物质。

113、(12b1)根据(12b)中记载的方法，其中，上述崩解剂选自羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠和交联羧甲基纤维素钠，上述赋形剂选自淀粉、乳糖水合物和结晶纤维素，上述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)和阿拉伯胶粉末。

114、(12b2)根据(12b)中记载的方法，其含有选自作为上述崩解剂的交联聚维酮、作为上述赋形剂的乳糖水合物和作为上述粘合剂的羟丙基纤维素中的1种以上的物质。

115、(13b)根据(1b)～(8b)中任一项记载的方法，其中，上述阿来替尼或其盐与上述凝胶状化抑制物质的重量比以游离体换算计为100∶10～100∶70。

116、(13b1)根据(1b)～(13b)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述阿来替尼或其盐、上述表面活性剂和上述凝胶状化抑制物质的重量比以游离体换算计为100∶3∶30～100∶50∶90。

117、(14b)根据(1b)～(9b)中任一项记载的方法，其中，上述药物组合物还含有选自防腐剂、增稠剂、甜味剂和香料中的1种以上的物质。

118、(15b)根据(14b)中记载的方法，其中，上述增稠剂选自黄原胶、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠，上述甜味剂选自白糖、甘露醇、果糖、乳糖、糖精钠、阿斯巴甜、木糖醇、赤藓糖醇、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾，上述香料选自草莓香料、树莓香料、橙香料、苹果香料、樱桃黑香料和酸奶香料。

119、(16b1)根据(1b)～(15b)中任一项记载的方法，其中，上述药物组合物为糖浆剂。

120、(16b2)根据(1b)～(15b)中任一项记载的方法，其中，上述药物组合物为干糖浆剂。

121、另外，本发明的又一方式还包括制造含有阿来替尼或其盐的糖浆剂的方法。

122、(1c)一种制造包含含有阿来替尼或其盐和表面活性剂的药物组合物的糖浆剂的方法，其包括使凝胶状化抑制物质共存于上述药物组合物中的步骤。

123、(1c-1)一种制造包含含有阿来替尼或其盐的药物组合物的糖浆剂的方法，其包括使凝胶状化抑制物质共存于上述药物组合物中的步骤，上述糖浆剂相对于含有与上述糖浆剂等量的阿来替尼或其盐的胶囊剂具有同等以上的血药浓度曲线。

124、(1c-2)一种制造包含含有阿来替尼或其盐的药物组合物的糖浆剂的方法，其包括使凝胶状化抑制物质共存于上述药物组合物中的步骤，上述糖浆剂相对于含有与上述糖浆剂等量的阿来替尼或其盐的胶囊剂具有同等以上的auc。

125、(1c-3)一种制造包含含有阿来替尼或其盐的药物组合物的糖浆剂的方法，其包括使凝胶状化抑制物质共存于上述药物组合物中的步骤，上述糖浆剂相对于含有与上述糖浆剂等量的阿来替尼或其盐的胶囊剂具有生物学等效性。

126、(1c-4)根据(1c-1)～(1c-3)中任一项记载的方法，其中，上述药物组合物还含有表面活性剂。

127、(2c)根据(1c)～(1c-4)中任一项记载的方法，其中，上述凝胶状化抑制物质为盐类。

128、(3c)根据(2c)中记载的方法，其中，上述盐类为水溶性的盐类。

129、(4c)根据(2c)或(3c)中记载的方法，其中，上述盐类为无机盐或有机盐。

130、(4c1)根据(2c)或(3c)中记载的方法，其中，上述盐类为金属的无机盐或有机盐。

131、(4c2)根据(2c)或(3c)中记载的方法，其中，上述盐类选自氯化钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钠、硫酸钙、磷酸二氢钙、磷酸二钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、酒石酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、谷氨酸钠、天冬氨酸镁、海藻酸钠、山梨酸钾。

132、(5c)根据(4c)中记载的方法，其中，上述无机盐选自氯化物盐、硫酸盐、氢氧化物盐、碳酸盐和碳酸氢盐。

133、(5c1)根据(4c1)中记载的方法，其中，上述金属的无机盐选自氯化物盐、硫酸盐、氢氧化物盐、碳酸盐和碳酸氢盐。

134、(6c)根据(4c)中记载的方法，其中，上述有机盐选自酒石酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸盐、海藻酸盐和山梨酸盐。

135、(7c)根据(2c)～(5c)中任一项记载的方法，其中，上述盐类选自氯化钙、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钙、磷酸二氢钙、氢氧化钠、氢氧化钙和碳酸氢钠。

136、(8c)根据(1c)～(7c)中任一项记载的方法，其中，上述表面活性剂为阴离子表面活性剂。

137、(9c)根据(8c)中记载的方法，其中，上述阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠。

138、(10c)根据(1c)～(9c)中任一项记载的方法，其还含有ph调节剂。

139、(10c1)根据(10c)中记载的方法，其中，上述ph调节剂选自酒石酸、柠檬酸和马来酸。

140、(11c)根据(10c)中记载的方法，其中，上述ph调节剂为酒石酸。

141、(12c)根据(1c)～(11c)中任一项记载的方法，其中，上述药物组合物还含有选自崩解剂、赋形剂和粘合剂中的1种以上的物质。

142、(12c1)根据(12c)中记载的方法，其中，上述崩解剂选自羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠和交联羧甲基纤维素钠，上述赋形剂选自淀粉、乳糖水合物和结晶纤维素，上述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)和阿拉伯胶粉末。

143、(12c2)根据(12c)中记载的方法，其含有选自作为上述崩解剂的交联聚维酮、作为上述赋形剂的乳糖水合物和作为上述粘合剂的羟丙基纤维素中的1种以上的物质。

144、(13c)根据(1c)～(12c2)中任一项记载的方法，其中，上述阿来替尼或其盐与上述凝胶状化抑制物质的重量比以游离体换算计为100∶10～100∶70。

145、(13c1)根据(1c)～(13c)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述阿来替尼或其盐、上述表面活性剂和上述凝胶状化抑制物质的重量比以游离体换算计为100∶3∶30～100∶50∶90。

146、(14c)根据(1c)～(13c1)中任一项记载的方法，其中，上述药物组合物还含有选自防腐剂、增稠剂、甜味剂和香料中的1种以上的物质。

147、(15c)根据(14c)中记载的方法，其中，上述增稠剂选自黄原胶、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠，上述甜味剂选自白糖、甘露醇、果糖、乳糖、糖精钠、阿斯巴甜、木糖醇、赤藓糖醇、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾，上述香料选自草莓香料、树莓香料、橙香料、苹果香料、樱桃黑香料和酸奶香料。

148、(16c)根据(1c)～(15c)中任一项记载的方法，其中，上述药物组合物为干糖浆剂。

149、(17c)根据(1c)～(16c)中任一项记载的方法，其中，上述药物组合物在混悬时不发生流动性的降低。

150、另外，本发明的又一方式还包括制造含有阿来替尼或其盐的、口服生物利用度得到增强的糖浆剂的方法。

151、(1d)一种制造包含含有阿来替尼或其盐的药物组合物的口服生物利用度得到增强的糖浆剂的方法，其包括使凝胶状化抑制物质共存于上述药物组合物的步骤。

152、(2d)根据(1d)中记载的方法，其中，上述凝胶状化抑制物质为盐类。

153、(3d)根据(2d)中记载的方法，其中，上述盐类为水溶性的盐类。

154、(4d)根据(2d)或(3d)中记载的方法，其中，上述盐类为无机盐或有机盐。

155、(4d1)根据(2d)或(3d)中记载的方法，其中，上述盐类为金属的无机盐或有机盐。

156、(4d2)根据(2d)或(3d)中记载的方法，其中，上述盐类选自氯化钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钠、硫酸钙、磷酸二氢钙、磷酸二钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、酒石酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、谷氨酸钠、天冬氨酸镁、海藻酸钠、山梨酸钾。

157、(5d)根据(4d)中记载的方法，其中，上述无机盐选自氯化物盐、硫酸盐、氢氧化物盐、碳酸盐和碳酸氢盐。

158、(5d1)根据(4d1)中记载的方法，其中，上述金属的无机盐选自氯化物盐、硫酸盐、氢氧化物盐、碳酸盐和碳酸氢盐。

159、(6d)根据(4d)中记载的方法，其中，上述有机盐选自酒石酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸盐、海藻酸盐和山梨酸盐。

160、(7d)根据(2d)～(5d)中任一项记载的方法，其中，上述盐类选自氯化钙、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钙、磷酸二氢钙、氢氧化钠、氢氧化钙和碳酸氢钠。

161、(8d)根据(1d)～(7d)中任一项记载的方法，其中，上述药物组合物还包含表面活性剂。

162、(9d)根据(8d)中记载的方法，其中，上述表面活性剂为阴离子表面活性剂。

163、(10d)根据(9d)中记载的方法，其中，上述阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠。

164、(11d)根据(1d)～(10d)中任一项记载的方法，其还含有ph调节剂。

165、(11d1)根据(11d)中记载的方法，其中，上述ph调节剂选自酒石酸、柠檬酸和马来酸。

166、(12d)根据(11d)或(11d1)中记载的方法，其中，上述ph调节剂为酒石酸。

167、(13d)根据(1d)～(12d)中任一项记载的方法，其中，上述药物组合物还含有选自崩解剂、赋形剂和粘合剂中的1种以上的物质。

168、(13d1)根据(12c)中记载的方法，其中，上述崩解剂选自羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠和交联羧甲基纤维素钠，上述赋形剂选自淀粉、乳糖水合物和结晶纤维素，上述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)和阿拉伯胶粉末。

169、(13d2)根据(13d)中记载的方法，其含有选自作为上述崩解剂的交联聚维酮、作为上述赋形剂的乳糖水合物和作为上述粘合剂的羟丙基纤维素中的1种以上的物质。

170、(14d)根据(1d)～(13d2)中任一项记载的方法，其中，上述阿来替尼或其盐与上述凝胶状化抑制物质的重量比以游离体换算计为100∶10～100∶70。

171、(14d1)根据(1c)～(14d)中任一项记载的糖浆剂，其中，上述阿来替尼或其盐、上述表面活性剂和上述凝胶状化抑制物质的重量比以游离体换算计为100∶3∶30～100∶50∶90。

172、(15d)根据(1d)～(14d1)中任一项记载的方法，其中，上述药物组合物还含有选自防腐剂、增稠剂、甜味剂和香料中的1种以上的物质。

173、(16d)根据(14c)中记载的方法，其中，上述增稠剂选自黄原胶、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠，上述甜味剂选自白糖、甘露醇、果糖、乳糖、糖精钠、阿斯巴甜、木糖醇、赤藓糖醇、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾，上述香料选自草莓香料、树莓香料、橙香料、苹果香料、樱桃黑香料和酸奶香料。

174、(17d)根据(1d)～(16d)中任一项记载的方法，其中，上述药物组合物为干糖浆剂。

175、(18d)根据(1d)～(17d)中任一项记载的方法，其中，上述药物组合物在混悬时不产生流动性的降低。

176、发明效果

177、根据本发明，能够提供含有阿来替尼或其盐作为有效成分的、防止制备或服用糖浆剂时的流动性降低、具有良好的流动性和/或服用性的糖浆剂。另外，根据本发明，能够提供具有良好的血药浓度曲线、或生物学上等效的糖浆剂。或者，根据本发明，能够提供与含有等量的阿来替尼或其盐的胶囊剂相比具有增强的口服生物利用度的糖浆剂。