横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的诊断和治疗的制作方法

本发明涉及医药领域，具体地涉及横纹肌溶解诱导的急性肾损伤(rh-iaki)的诊断和治疗。本发明还涉及1,1二甲基硫脲及其衍生物在治疗急性肾损伤中的应用。

背景技术：

1、在横纹肌溶解(rh)、缺血/再灌注、顺铂和许多其他医学重要疾病诱导的急性肾脏损伤患者和动物模型中，催化性铁被认为是肾小管损伤的基础。

2、事实上，非血红素三价铁的螯合剂，如去铁胺可减轻肾脏组织在结构和功能上的损伤。然而，肾小管损伤不仅受到三价铁的影响，还受到亲水性的二价铁和亲脂性血红素铁的影响，这些铁通过调节血红素合成和降解可相互转换。不同形式的催化铁可能通过去除细胞器膜脂质双层中的氢原子而氧化多不饱和脂质，产生脂质ros、脂质过氧化和随后的铁死亡激活，但哪种类型的催化铁直接参与这一过程仍存在争议。

3、此外，非血红素和血红素催化可能通过fenton和fenton样的反应，催化产生高毒性羟基自由基并氧化附近的蛋白质、脂质和核酸，最终损伤细胞。然而，同样尚不确定哪种类型的催化性铁催化产生羟基自由基。

4、基于此，本领域亟需揭示横纹肌诱导的急性肾损伤的作用机理并开发相应的干预策略。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供横纹肌溶解诱导的急性肾损伤(rh-iaki)的发病机制和基于此发病机制的干预策略。

2、本年发明的第一方面，提供了一种用于确定横纹肌溶解诱导的急性肾损伤(rh-iaki)的病程阶段的设备，所述设备包括：

3、(a)输入模块，所述输入模块被配置为输入来自横纹肌溶解患者的病理数据，其中，所述病理数据包括选自下组的指标的水平(或浓度)：血红素铁、fpn蛋白或mrna、gpx4蛋白或mrna、nox4蛋白或mrna、hmox蛋白或mrna、脂质ros的标记物(如丙二醛)、羟基自由基的标记物、或其组合；

4、(b)病程阶段的判别处理模块，所述判别处理模块被配置为对于输入的病理数据中的所述指标的水平与横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的第一阶段(即早期阶段)和第二阶段(即后期阶段)的相应指标的参考水平进行比较，并基于吻合程度确定所述患者当前所处的横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的病程阶段，从而获得病程阶段的判别结果；

5、其中，当所述指标的水平与第一阶段的吻合程度w1显著大于所述指标的水平与第二阶段的吻合程度w2，则表明所述患者处于横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的第一阶段；

6、当所述指标的水平与第二阶段的吻合程度w2显著大于所述指标的水平与第一阶段的吻合程度w1，则表明所述患者处于横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的第二阶段；和

7、(c)输出模块，所述输出模块用于输出所述的病程阶段的判别结果。

8、在另一优选例中，在病程阶段的判别处理模块中，对于输入的病理数据中的所述指标的水平，按预定的判断标准进行评分处理，从而获得评分值。

9、在另一优选例中，所述的设备还包括：

10、(d)治疗策略建议模块，所述治疗策略建议模块被配制为：基于所述患者所处的横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的病程阶段，选择或提供对应的治疗策略；

11、其中，当所述患者处于横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的第一阶段时，采用的早期治疗策略(或治疗措施)包括：抑制脂质ros的产生、抑制血红素、促进或上调gpx4、促进或上调fpn、或其组合；

12、当所述患者处于横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的第二阶段时，采用的后期治疗策略(或治疗措施)包括：抑制羟基自由基的产生,特异性抑制非血红素催化性铁(fe2+和fe3+)，抑制羟基自由基的氧化作用、抑制nox4、hmox或其组合。

13、在另一优选例中，所述的羟基自由基的标记物选自下组：羰基蛋白、8-ohdg、非血红素催化性铁、或其组合；和/或

14、所述非血红素催化性铁选自：非血红素催化性fe2+、非血红素催化性fe3+、或其组合。

15、在另一优选例中，所述的早期治疗策略选自下组：

16、(x1)施用琥珀酰丙酮(sa)；

17、(x2)施用利泊司他汀-1(lip-1)；

18、(x3)施用gpx4促进剂；

19、(x4)施用fpn促进剂；

20、(x5)上述x1～x4的任意组合；和/或

21、所述的后期治疗策略选自下组：

22、(y1)施用特异性非血红素催化性二价铁螯合剂(如2,2-双吡啶(dpd))

23、(y2)施用特异性非血红素催化性三价铁螯合剂(如去铁胺(dfo))；

24、(y3)施用羟自由基清除剂(如dmtu和edaravone)；

25、(y4)施用nox4抑制剂；

26、(y5)施用hmox抑制剂(如锡原卟啉ix)；

27、(y6)上述y1～y5的任意组合。

28、在另一优选例中，所述的输入模块选自下组：数据采集仪、扫描仪、键盘、平板电脑(pad)、智能手机、或其组合。

29、在另一优选例中，所述的判别处理模块包括一处理器，以及一储存器，其中所述的储存器中存储有横纹肌溶解诱导的急性肾损伤(rh-iaki)的第一阶段和第二阶段的所述指标的阈值数据。

30、在另一优选例中，所述的输出模块包括显示器、打印机、平板电脑(pad)、智能手机。

31、在另一优选例中，所述的判别处理模块被配制为执行本发明第二方面中所述的方法或其优选例中的方法。

32、在本发明的第二方面，提供了一种确定横纹肌溶解诱导的急性肾损伤(rh-iaki)的病程阶段的方法，包括步骤：

33、(a)提供来自横纹肌溶解患者的病理数据，其中，所述病理数据包括选自下组的指标的水平(或浓度)：血红素铁、fpn蛋白或mrna、gpx4蛋白或mrna、nox4蛋白或mrna、hmox蛋白或mrna、脂质ros的标记物(如丙二醛)、羟基自由基的标记物、或其组合；

34、(b)将所述指标的水平与横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的第一阶段(即早期阶段)和第二阶段(即后期阶段)的相应指标的参考水平进行比较，并基于吻合程度确定所述患者当前所处的横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的病程阶段，

35、其中，当所述指标的水平与第一阶段的吻合程度w1显著大于所述指标的水平与第二阶段的吻合程度w2，则表明所述患者处于横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的第一阶段；

36、当所述指标的水平与第二阶段的吻合程度w2显著大于所述指标的水平与第一阶段的吻合程度w1，则表明所述患者处于横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的第二阶段。

37、在另一优选例中，所述的羟基自由基的标记物选自下组：羰基蛋白、8-ohdg、非血红素催化性铁、或其组合。

38、在另一优选例中，所述非血红素催化性铁选自：非血红素催化性fe2+、非血红素催化性fe3+、或其组合。

39、在另一优选例中，所述指标包括选自下组的3、4、5、6种或全部的指标：血红素铁、fpn蛋白或mrna、gpx4蛋白或mrna、nox4蛋白或mrna、hmox蛋白或mrna、脂质ros的标记物(如丙二醛)、羟基自由基的标记物。

40、在另一优选例中，所述指标包括：(i)羰基蛋白和8-ohdg中的至少一种，和(ii)nox4蛋白或mrna和非血红素催化性铁中的至少一种。

41、在另一优选例中，所述指标还包括：血红素铁、fpn蛋白或mrna、或其组合。

42、在另一优选例中，所述的第一阶段和第二阶段中，所述指标的水平满足下表a：

43、表a第一阶段和第二阶段中各指标的水平

44、

45、

46、在另一优选例中，所述无调控是无变化或基本无变化。

47、在另一优选例中，所述的指标的水平是在肾脏细胞中的水平。

48、在另一优选例中，所述的肾脏细胞包括肾小管上皮细胞。

49、在另一优选例中，病理数据中的所述指标的水平的整体情况符合或基本符合第一阶段中所述指标的整体情况(profile)(如表a所示的第一阶段的整体情况)，则表明所述患者处于横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的第一阶段；

50、病理数据中的所述指标的水平的整体情况符合或基本符合第二阶段中所述指标的整体情况(profile)(如表a所示的第二阶段的整体情况)，则表明所述患者处于横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的第二阶段。

51、在另一优选例中，所述的第一阶段为发生横纹肌溶解后的0-12小时，而第二阶段为发生横纹肌溶解后的12-24小时。

52、在另一优选例中，在所述的第一阶段和/或第二阶段(尤其是第二阶段)，观察到急性损伤肾内明显的肾小管上皮细胞病理损伤。

53、在另一优选例中，所述方法还包括：基于所述患者所处的横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的病程阶段，选择或提供对应的治疗策略；

54、其中，当所述患者处于横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的第一阶段时，采用的早期治疗策略(或治疗措施)包括：抑制脂质ros的产生、抑制血红素、促进或上调gpx4、促进或上调fpn、或其组合；

55、当所述患者处于横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的第二阶段时，采用的后期治疗策略(或治疗措施)包括：抑制羟基自由基的产生,特异性抑制非血红素催化性铁(fe2+和fe3+)，抑制羟基自由基的氧化作用、抑制nox4、hmox或其组合。

56、在另一优选例中，所述的早期治疗策略选自下组：

57、(x1)施用琥珀酰丙酮(sa)；

58、(x2)施用利泊司他汀-1(lip-1)；

59、(x3)施用gpx4促进剂；

60、(x4)施用fpn促进剂；

61、(x5)上述x1～x4的任意组合。

62、在另一优选例中，所述的后期治疗策略选自下组：

63、(y1)施用特异性非血红素催化性二价铁螯合剂(如2,2-双吡啶(dpd))

64、(y2)施用特异性非血红素催化性三价铁螯合剂(如去铁胺(dfo))；

65、(y3)施用羟自由基清除剂(如dmtu和edaravone)；

66、(y4)施用nox4抑制剂；

67、(y5)施用hmox抑制剂(如锡原卟啉ix)；

68、(y6)上述y1～y5的任意组合。

69、在另一优选例中，在横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的第一阶段，其发病机制为：激活脂质ros和铁死亡，导致肾功能丧失；

70、而在横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的第二阶段，其发病机制为：羟基自由基诱导脂质、蛋白质和核酸氧化，激活细胞程序性坏死、凋亡和衰老，导致肾功能丧失。

71、在另一优选例中，所述的第一阶段(或早期)具有选自下组的一个或多个特征：

72、(1)fpn是肾小管表皮细胞血红素和非血红素铁过载的关键调节因子；

73、(2)血红素铁催化产生脂质ros；

74、(3)fpn和gpx4在肾损伤早期阶段分别发挥抑制血红素和脂质ros的作用；

75、(4)脂质ros是rh-iaki早期病理发生的驱动剂。

76、在另一优选例中，所述的第二阶段(或后期)具有选自下组的一个或多个特征：

77、(1)羟基自由基在rh-iaki后期病理过程中发挥主要作用；

78、(2)血红素被hmox降解释放非血红素催化性铁；

79、(3)非血红素催化性铁在催化过氧化物产生羟基自由基后期进展中起着关键作用；

80、(4)nox4在促进rh-iaki后期进展中起着至关重要的作用；

81、(5)非血红素催化性铁/nox4和下游氧化损伤之间的串扰产生相互扩增循环，产生越来越多的羟基自由基，并促进rh-iaki的后期快速进展；

82、(6)nox4蛋白通过产生过氧化物从而促进羟基自由基的产生促进rh-iaki后期病理进展；

83、(7)nox4蛋白与非血红素催化性铁相互作用产生羟基自由基促进rh-iaki后期的快速进展。

84、在另一优选例中，所述的患者包括人和非人哺乳动物(如啮齿动物、灵长动物)。

85、在本发明的第三方面，提供了一种用于治疗横纹肌溶解诱导的急性肾损伤(rh-iaki)的药物组合，包括：

86、(a)血红素合成特异性抑制剂(如琥珀酰丙酮(sa))；

87、(b)特异性的非血红素催化性铁螯合剂(如2,2-双吡啶(dpd)和去铁胺(dfo))；和

88、(c)任选的羟自由基清除剂(如dmtu和edaravone)。

89、在另一优选例中，所述的药物组合还包括：(d)利泊司他汀-1(lip-1)。

90、在另一优选例中，所述的药物组合为(a)血红素合成特异性抑制剂(如琥珀酰丙酮(sa))和(b)特异性的非血红素催化性铁螯合剂(如2,2-双吡啶(dpd)和去铁胺(dfo))。

91、在另一优选例中，所述的药物组合为(a)琥珀酰丙酮(sa)；(b)2,2-双吡啶(dpd)；(c)去铁胺(dfo)；和(d)dmtu或依达拉奉(edaravone)。

92、在本发明的第四方面，提供了一种药盒，所述的药盒包括：

93、(z1)诊断试剂，所述诊断试剂用于确定横纹肌溶解诱导的急性肾损伤(rh-iaki)的病程阶段；

94、(z2)治疗药物，所述的治疗药物包括：

95、(a)血红素合成特异性抑制剂(如琥珀酰丙酮(sa))；

96、(b)特异性的非血红素催化性铁螯合剂(如2,2-双吡啶(dpd)和去铁胺(dfo))；和

97、(c)任选的羟自由基清除剂(如dmtu、edaravone)。

98、在另一优选例中，所述的药盒还包括：

99、(z3)说明书，所述说明书记载了：基于患者所处的横纹肌溶解诱导的急性肾损伤的病程阶段，选择对应的治疗策略，并给予相应的治疗药物。

100、在另一优选例中，所述的诊断试剂包括：用于测定以下指标的水平(或浓度)的试剂：血红素铁、fpn蛋白或mrna、gpx4蛋白或mrna、nox4蛋白或mrna、hmox蛋白或mrna、脂质ros的标记物(如丙二醛)、羟基自由基的标记物(如羰基蛋白、8-ohdg和非血红素催化性铁(fe2+和fe3+))。

101、在本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有(a)本发明第三方面所述的药物组合作为活性成分；和(b)药学上可接受的载体。

102、在另一优选例中，所述的药物为口服制剂或非口服制剂(如注射剂、冻干剂)。

103、在本发明的第六方面，提供了本发明第三方面所述的药物组合的用途，用于制备治疗横纹肌溶解诱导的急性肾损伤(rh-iaki)的药物。

104、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。