吲哚-3-丙酸在制备用于增敏肿瘤免疫治疗的药物中的用途

本发明属于医药，具体来说，涉及一种吲哚-3-丙酸在制备用于增敏肿瘤免疫治疗的药物中的用途。

背景技术：

1、肿瘤免疫治疗可重启机体正常免疫反应，减少肿瘤免疫逃逸和免疫耐受，有效控制与清除肿瘤。多种免疫检查点抑制剂药物(icis)如程序性细胞死亡蛋白-1(pd-1)及其配体pd-l1抗体已用于临床肿瘤免疫治疗。icis可增强t细胞活化，从而增加免疫细胞对肿瘤细胞的毒性杀伤作用。然而结直肠癌等实体瘤对抗pd-1抗体的有效率较低，其与肿瘤免疫抑制微环境及肿瘤组织中cd8+t细胞密切相关。已发现多种cd8+t细胞亚群会影响抗肿瘤反应。特别是以高表达转录因子t细胞因子1(tcf-1，由tcf7编码)为特征的tcf-1+耗竭前体t细胞是响应免疫治疗反应的主要亚群。这群细胞具有免疫干性特征，能自我更新、增殖并分化为效应cd8+t细胞，从而限制肿瘤的发生。由于在小鼠体内观察到tcf7缺乏与肠道微生物群平衡破坏之间存在明显的相关性，因此需要进一步研究肠道微生物群及其代谢物是否能调节cd8+t细胞的干性程序。

2、肠道微生物来源的各种色氨酸-吲哚代谢物，包括吲哚-3-乳酸(ila)、吲哚-3-丙稀酸(ia)、吲哚-3-丙酸(ipa)、吲哚-3-乙酸(iaa)和吲哚-3-乙酰胺(iam)等，已被证明具有广泛的生物效应。具体而言，ipa可改善动脉粥样硬化、减轻放射性毒性和延长创伤后存活时间，但ipa对调节癌症免疫疗法的影响尚未见报道。

3、吲哚-3-丙酸(indolepropionic acid，ipa，cas:830-96-6；分子量：189.21；化学式：c11h11no2)是色氨酸吲哚代谢途径的一环，既往已发现吲哚及其衍生物可调节免疫微环境，并被应用于预防或治疗类风湿关节炎与放疗副反应中，但其对于肿瘤免疫治疗的作用仍未知晓。

4、

5、多种免疫检查点抑制剂(icis)药物如程序性细胞死亡蛋白-1(pd-1)及其配体pd-l1单抗已应用于临床肿瘤免疫治疗。icis可增强t细胞活化，从而增加免疫细胞对肿瘤细胞的毒性杀伤作用。然而仅约15％的结直肠癌(colorectal cancer,crc)患者受益于免疫检查点阻断治疗，具有较强的个体异质性。与肿瘤的错配修复缺陷(dmmr)或微卫星不稳定性(msi)状态相比，结直肠癌中t细胞的浸润情况可更好预测患者的免疫治疗反应。越来越多的证据表明，粪菌移植或肠道菌株补充可影响肿瘤免疫治疗结局，如粪菌移植促进黑色素瘤患者对pd-1单抗的治疗反应；双歧杆菌与免疫检查点抑制剂协同作用减轻小鼠肿瘤负荷；具核梭菌增强pd-l1单抗在肿瘤中的疗效等。因此，寻找基于肠道菌群的免疫检查点抑制剂增敏途径，有望为结直肠癌的精准免疫治疗提供新的策略。

6、综上，由于在实体瘤中免疫检查点抑制剂的有效率低，限制了其在临床上的广泛应用。鉴于此，亟需开发一种能够增敏免疫检查点抑制剂的产品。

技术实现思路

1、本发明第一个目的在于，提供吲哚-3-丙酸在制备用于增敏肿瘤免疫治疗的药物中的用途。

2、进一步的，所述的药物包括但不限于吲哚-3-丙酸，还可以为包括其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物；

3、进一步的，所述的免疫治疗包括但不限于抗pd-1抗体治疗；

4、进一步的，所述的肿瘤包括但不限于结直肠癌、乳腺癌与黑色素瘤。

5、另一方面，本发明提供了一种用于增敏肿瘤免疫治疗的药物或药物组合物，其包含吲哚-3-丙酸及一种或多种药学上可接受的载体，或者其包含吲哚-3-丙酸及一种或多种增敏免疫治疗药物。

6、进一步的，所述药物或药物组合物还可以包括但不限于吲哚-3-丙酸在药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物；

7、进一步的，所述的免疫治疗包括但不限于抗pd-1抗体治疗；

8、进一步的，所述的肿瘤包括但不限于结直肠癌、乳腺癌与黑色素瘤；

9、更进一步地，所述药学上可接受的载体包括但不限于溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、ph调节剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂等中的一种或多种；

10、进一步地，所述药物或药物组合物为固体制剂、半固体制剂或液体制剂；

11、更进一步地，所述固体制剂包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等；所述半固体制剂包括但不限于凝胶剂、栓剂、膏剂等；所述液体制剂包括但不限于乳剂、合剂、混悬剂、溶液剂等。

12、进一步的，所述药物或药物组合物的给药方式为腹腔注射、口服灌胃或瘤内注射，其中吲哚-3-丙酸的给药量为：腹腔注射或者口服灌胃为60mg/kg/天；瘤内注射为5～50μμ，50μl/天。

13、本发明至少具有如下优点及有益效果：

14、本发明通过研究发现，吲哚-3-丙酸具有显著增敏小鼠免疫治疗的作用，其可以使得小鼠肿瘤明显缩小。吲哚-3-丙酸是生物体内本身存在的天然物质，无异质性，无严重不良反应，具有广泛应用潜质。

技术特征：

1.吲哚-3-丙酸在制备用于增敏肿瘤免疫治疗的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述吲哚-3-丙酸能够显著增加肿瘤内cd8+t细胞的数量。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为结直肠癌、乳腺癌或黑色素瘤。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物含有吲哚-3-丙酸和/或其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其前体药物或其代谢产物。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物还包括药物载体和/或药学上可接受的辅料。

6.一种用于增敏抗pd-1抗体疗效的药物组合物，其特征在于，包含吲哚-3-丙酸及一种或多种药学上可接受的载体，或者其包含吲哚-3-丙酸及一种或多种增敏抗pd-1抗体疗效的药物。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、ph调节剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂中的一种或多种。

8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体制剂、半固体制剂或液体制剂。

9.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述固体制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂；所述半固体制剂为凝胶剂、栓剂或膏剂；所述液体制剂为乳剂、合剂、混悬剂或溶液剂。

10.根据权利要求1所述的应用及权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物或药物组合物的给药方式为腹腔注射、口服灌胃或瘤内注射，其中吲哚-3-丙酸的给药量为：腹腔注射或者口服灌胃为60mg/kg/天；瘤内注射为5～50μμ，50μl/天。

技术总结本发明属于医药技术领域，涉及一种吲哚‑3‑丙酸在制备用于增敏免疫治疗的药物中的用途，尤其涉及吲哚‑3‑丙酸及包含其的药物在制备用于增敏抗PD‑1抗体的产品中的用途。通过研究发现，吲哚‑3‑丙酸能够显著增敏小鼠免疫治疗，表现为小鼠肿瘤明显缩小，浸润的CD8<supgt;+</supgt;T细胞显著增加，且实验小鼠未表现出异常反应，表明吲哚‑3‑丙酸能够增敏小鼠肿瘤免疫治疗。吲哚‑3‑丙酸是生物体内本身存在的天然物质，无异质性，无严重不良反应，具有广泛应用潜质，可在临床上与免疫检查点抑制剂联合应用，为预防或治疗肿瘤提供了一种新策略。技术研发人员：王良静,陈淑洁,贾丁佳成,王其温,戚亚东,王岚受保护的技术使用者：浙江大学技术研发日：技术公布日：2024/6/11