用氘化的JAK抑制剂来治疗脱发病症的制作方法

背景技术：

1、患者经常一次服用多种药物，这可能导致药物-药物相互作用。当两种或更多种药物都与相同的代谢酶相互作用时，发生药物-药物相互作用，从而改变所施用的药物的总暴露并产生额外或更严重的副作用。当一种药物抑制代谢第二药物的酶时，也可能发生药物-药物相互作用，从而增加血流中第二药物的浓度，导致副作用的风险增加。取决于相互作用的严重程度，患者可能需要修改一种或两种药物的剂量，或者甚至可能需要停止使用药物之一。

2、根据fda，非预期的或未识别的药物-药物相互作用是与处方药物相关的发病率和死亡率的重要原因。fda已经阐述了进行药物-药物相互作用研究的指南，以帮助药物标签并限制由药物-药物相互作用引起的不良事件。对于被cyp 450酶代谢的药物，fda提供了酶抑制剂的列表用于对药物-药物相互作用进行临床研究。酮康唑和伊曲康唑是用于测试药物-药物相互作用的强cyp3a4抑制剂。

3、磷酸鲁索替尼(ruxolitinib phosphate)是杂芳基取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶，也称为3(r)-环戊基-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]丙腈磷酸盐和(r)-3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈磷酸盐，抑制janus相关激酶(jak)jak1和jak2。这些激酶介导许多对造血和免疫功能重要的细胞因子和生长因子的信号传导。jak信号传导涉及将stat(信号转导剂和转录激活剂)募集到细胞因子受体，激活stat并随后将stat定位到细胞核，从而导致基因表达的调节。

4、磷酸鲁索替尼目前被批准用于治疗患有中度风险或高风险骨髓纤维化的患者，该中度风险或高风险骨髓纤维化包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化。磷酸鲁索替尼目前还处于用于治疗另外的病状的临床试验中。

5、鲁索替尼与强cyp3a4抑制剂具有已知的药物-药物相互作用。这些相互作用相当严重，因此鲁索替尼的处方信息需要在与强cyp3a4抑制剂伴随给药时修改剂量，所述强cyp3a4抑制剂包括波普瑞韦(boceprevir)、克拉霉素、考尼伐坦(conivaptan)、茚地那韦(indinavir)、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦(lopinavir)/利托那韦(ritonavir)、米贝曲地尔(mibefradil)、奈法唑酮、奈非那韦(nelfinavir)、泊沙康唑、利托那韦、沙喹那韦(saquinavir)、特拉普韦(telaprevir)、泰利霉素和伏立康唑。

6、鲁索替尼处方信息描述了健康志愿者中的药物-药物相互作用研究，其中受试者在服用酮康唑之前和之后施用鲁索替尼。该研究在第1天施用单剂量的10mg鲁索替尼，在第2-4天施用200mg每天两次酮康唑，在第5天施用10mg鲁索替尼加200mg酮康唑。由于鲁索替尼与酮康唑一起给药，鲁索替尼的cmax增加33％，auc增加91％，并且半衰期从3.7小时增加到6.0小时。这些变化是显著的，并且需要在标签中对鲁索替尼与强cyp3a4抑制剂的伴随施用进行警告。

7、尽管鲁索替尼具有有益的活性，但仍然继续需要抑制jak1和jak2但不受cyp3a4抑制剂的伴随施用的不利影响的新化合物。

技术实现思路

1、现在已经发现化合物(i)，也称为(r)-3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(环戊基-2,2,3,3,4,4,5,5-d8)丙腈或d8-鲁索替尼)，其可用于治疗jak抑制应答性病状，包括脱发病症如斑秃，当与强cyp3a4抑制剂共施用时，出乎意料地不需要在治疗中剂量调整或中断。

2、在第一实施方案中，本发明涉及一种治疗有此需要的人受试者的jak抑制应答性病状(如脱发病症)的方法，所述方法包括向所述人受试者施用治疗有效量的由以下结构式表示的化合物(i)：

3、

4、或其药学上可接受的盐，

5、其中具体指定为氘的每个位置具有至少95％的氘并入；并且其中：

6、(i)所述受试者正在接受cyp3a4抑制剂的伴随施用；并且

7、(ii)与在没有伴随施用cyp3a4抑制剂的情况下将施用于所述受试者的化合物(i)或其药学上可接受的盐的治疗有效量相比，所述化合物(i)或其药学上可接受的盐的治疗有效量未减少。

8、在第二实施方案中，本发明涉及一种治疗有此需要的人受试者的jak抑制应答性病状例如脱发病症)的方法，所述方法包括向所述人受试者施用治疗有效量的由以下结构式表示的化合物(i)：

9、

10、或其药学上可接受的盐，其中具体指定为氘的每个位置具有至少95％的氘并入；并且

11、其中：

12、(i)已经确定所述受试者正在接受cyp3a4抑制剂的伴随施用；并且

13、(ii)与在没有伴随施用cyp3a4抑制剂的情况下将施用于所述受试者的化合物(i)或其药学上可接受的盐的治疗有效量相比，所述化合物(i)或其药学上可接受的盐的治疗有效量未减少。

14、在第三实施方案中，本发明涉及一种治疗有此需要的人受试者的jak抑制应答性病状(如脱发病症)的方法，所述方法包括以下步骤：接收与患者是否正在接受cyp3a4抑制剂的伴随施用有关的信息；以及

15、向所述人受试者施用治疗有效量的由以下结构式表示的化合物(i)：

16、

17、或其药学上可接受的盐，其中具体指定为氘的每个位置具有至少95％的氘并入；并且

18、其中：

19、(i)所述信息指示所述受试者正在接受cyp3a4抑制剂的伴随施用；并且

20、(ii)与在没有伴随施用cyp3a4抑制剂的情况下将施用于所述受试者的化合物(i)或其药学上可接受的盐的治疗有效量相比，所述化合物(i)或其药学上可接受的盐的治疗有效量未减少。

21、在第四实施方案中，本发明涉及一种治疗有此需要的人受试者的jak抑制应答性病状(如脱发病症)的方法，所述方法包括以下步骤：

22、基于所述人受试者正在接受cyp3a4抑制剂的伴随施用来选择所述人受试者；以及

23、向所选的人受试者施用治疗有效量的由以下结构式表示的化合物(i)：

24、

25、或其药学上可接受的盐，其中具体指定为氘的每个位置具有至少95％的氘并入；并且其中与在没有伴随施用cyp3a4抑制剂的情况下将施用于所述受试者的化合物(i)或其药学上可接受的盐的治疗有效量相比，所述化合物(i)或其药学上可接受的盐的治疗有效量未减少。

26、在第五实施方案中，本发明涉及一种治疗有此需要的人受试者的jak抑制应答性病状(如脱发病症)的方法，所述方法包括以下步骤：

27、从所述受试者获得血液样本，

28、确定所述血液样本中cyp3a4抑制剂的给药前水平(即，在施用化合物(i)之前)；以及

29、向所述受试者施用治疗有效量的化合物，

30、其中所述血液样本中cyp3a4抑制剂的给药前水平指示所述受试者正在接受cyp3a4抑制剂的伴随施用，

31、其中所述化合物是由以下结构式表示的化合物(i)：

32、

33、或其药学上可接受的盐，其中具体指定为氘的每个位置具有至少95％的氘并入；并且

34、其中与在没有伴随施用cyp3a4抑制剂的情况下将施用于所述受试者的化合物(i)或其药学上可接受的盐的治疗有效量相比，所述化合物(i)或其药学上可接受的盐的治疗有效量未减少。

35、在第六实施方案中，本发明涉及一种治疗有此需要的人受试者的jak抑制应答性病状(如脱发病症)的方法，所述方法包括：

36、(i)确定所述人受试者是否正在接受cyp3a4抑制剂的伴随施用；以及

37、(ii)如果所述受试者正在接受cyp3a4抑制剂的伴随施用，则向所述人受试者施用治疗有效量的化合物(i)，其中化合物(i)由以下结构式表示：

38、

39、或其药学上可接受的盐，其中具体指定为氘的每个位置具有至少95％的氘并入；并且

40、其中与在没有伴随施用cyp3a4抑制剂的情况下将施用于所述受试者的化合物(i)或其药学上可接受的盐的治疗有效量相比，所述化合物(i)或其药学上可接受的盐的治疗有效量未减少。

41、在第一方面，对于第一至第六实施方案中的任一者，jak抑制应答性病状是脱发病症，所述脱发病症为斑秃。

42、在第二方面，对于第一至第六实施方案或其第一方面中的任一者，化合物(i)或其药学上可接受的盐以在约8mg/天至约32mg/天的范围内的量施用。

43、在第三方面中，对于第一至第六实施方案或其第一或第二方面中的任一者，化合物(i)或其药学上可接受的盐以约16mg/天或约24mg/天施用。

44、在第四方面，对于第一至第六实施方案或其第一方面、第二方面或第三方面中的任一者，约16mg/天的化合物(i)或其药学上可接受的盐以约8mg每天两次施用，并且约24mg/天的化合物或其药学上可接受的盐以约12mg每天两次施用。

45、在第五方面，对于第一至第六实施方案或其第一或第二方面中的任一者，约8mg/天的化合物(i)或其药学上可接受的盐以约8mg每天一次或4mg每天两次施用。

46、在第六方面，对于第一至第六实施方案或其第一、第二、第三、第四或第五方面中的任一者，化合物(i)或其药学上可接受的盐被口服施用。

47、在第七方面，对于第一至第六实施方案或其第一、第二、第三、第四、第五或第六方面中的任一者，化合物(i)或其药学上可接受的盐以药物调配物施用，所述药物调配物是片剂。

48、在第八方面，对于第一至第六实施方案或其第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七方面中的任一者，将化合物(i)或其药学上可接受的盐施用于人受试者持续至少24周。

49、在第九方面，对于第一至第六实施方案或其第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八方面中的任一者，在化合物(i)中，具体指定为氘的每个位置具有至少97％的氘并入。

50、在第十方面中，对于第一至第六实施方案或其第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九方面中的任一者，在治疗之后，人受试者的salt评分小于或等于20。

51、在第十一方面，对于第一至第六实施方案或其第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十方面中的任一者，cyp3a4抑制剂是强cyp3a4抑制剂。

52、在第十二方面，对于第一至第六实施方案或其第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十方面中的任一者，cyp3a4抑制剂选自波普瑞韦、可比司他(cobicistat)、多奈普韦(danoprevir)加利托那韦、埃替拉韦(elvitegravir)加利托那韦、葡萄柚汁、茚地那韦加利托那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦加利托那韦、帕立普韦(paritaprevir)加利托那韦加(奥比他司韦(ombitasvir)和/或达萨布韦(dasabuvir))、泊沙康唑、利托那韦、沙喹那韦(saquinavir)加利托那韦、特拉普韦、替拉那韦(tipranavir)加利托那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑、克拉霉素、艾代拉里斯(idelalisib)、奈法唑酮和奈非那韦。

53、在第十三方面，对于第一至第六实施方案或第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二方面中的任一者，不需要中断cyp3a4抑制剂的施用。

54、在第七实施方案中，本发明涉及一种治疗有此需要的人受试者的脱发病症的方法，其中所述人受试者伴随地施用强cyp3a4抑制剂，所述方法包括向所述人受试者施用治疗有效量的由以下结构式表示的化合物(i)：

55、

56、或其药学上可接受的盐，其中具体指定为氘的每个位置具有至少95％的氘并入；并且

57、其中：与在没有伴随施用强cyp3a4抑制剂的情况下将施用于所述受试者的化合物(i)或其药学上可接受的盐的治疗有效量相比，所述化合物(i)或其药学上可接受的盐的治疗有效量未减少。

58、在第七实施方案的第一方面，脱发病症是斑秃。

59、在第七实施方案的第二方面或其第一方面，化合物(i)或其药学上可接受的盐以在约8mg/天至约32mg/天的范围内的量施用。

60、在第七实施方案的第三方面或其第一或第二方面，化合物(i)或其药学上可接受的盐以约16mg/天或约24mg/天施用。

61、在第七实施方案的第四方面或其第一、第二或第三方面，约16mg/天的化合物(i)或其药学上可接受的盐以约8mg每天施用两次，并且约24mg/天的化合物或其药学上可接受的盐以约12mg每天施用两次。

62、在第五方面，对于第一至第六实施方案或其第一或第二方面中的任一者，约8mg/天的化合物(i)或其药学上可接受的盐以约8mg每天一次或4mg每天两次施用。

63、在第六方面，对于第一至第六实施方案或其第一、第二、第三、第四或第五方面中的任一者，化合物(i)或其药学上可接受的盐被口服施用。

64、在第七方面，对于第一至第六实施方案或其第一、第二、第三、第四、第五或第六方面中的任一者，化合物(i)或其药学上可接受的盐以药物调配物施用，所述药物调配物是片剂。

65、在第八方面，对于第一至第六实施方案或其第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七方面中的任一者，将化合物(i)或其药学上可接受的盐施用于人受试者持续至少24周。

66、在第九方面，对于第一至第六实施方案或其第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八方面中的任一者，在化合物(i)中，具体指定为氘的每个位置具有至少97％的氘并入。

67、在第十方面中，对于第一至第六实施方案或其第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九方面中的任一者，在治疗之后，人受试者的salt评分小于或等于20。

68、在第七实施方案的第十一方面或其第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十方面，不需要中断cyp3a4抑制剂的施用。