一种外用非甾体抗炎药的凝胶贴膏剂及其制备方法与流程

本技术涉及凝胶贴膏剂领域，尤其是涉及一种外用非甾体抗炎药的凝胶贴膏剂及其制备方法。

背景技术：

1、非甾体抗炎药具有良好的解热、镇痛、抗炎作用，被广泛应用于风湿性疾病、类风湿性疾病、炎性疾病、疼痛、软组织和运动损伤的治疗，随着非甾体抗炎药在临床上的广泛应用，其副作用也日益显现，主要的不良反应有胃肠道溃疡、出血、肝肾损伤、心血管损伤等等。

2、而凝胶贴膏剂是将药物与适宜的亲水性基质混合后涂布与背衬材料上制成的贴膏剂，具有与皮肤相容性良好、载药量大、能够促进药物透过皮肤角质层、使用方便等优点，将非甾体抗炎剂与凝胶贴膏剂相结合，通过透皮吸收，可以避免肝脏首过效应、胃肠灭活以及消化道不良等问题，并且能够维持恒定的血药浓度和药理效应，降低药物不良的反应。

3、凝胶贴膏剂在制备过程中通常采用无机填充剂如高岭土、硅藻土、碳酸钙、二氧化硅等作为填充介质，使得到的凝胶贴膏剂具有一定的成型性，但是也导致凝胶贴膏剂的膏体层偏硬或者黏性下降，与无机填充剂相比，保水树脂不仅具有良好的吸水保水性，能够赋予凝胶贴膏剂一定的成型性，还能够使得得到的凝胶贴膏剂膏体柔软。但是随保水树脂的添加，体系中水分过量时会在贴敷过程中出现膏体渗布的现象，给使用带来不便。

技术实现思路

1、为解决凝胶贴膏剂可能出现的膏体渗布现象，得到一种膏体柔软，黏附性强以及交联性能良好的凝胶贴膏剂，本技术提供了一种外用非甾体抗炎药的凝胶贴膏剂及其制备方法。

2、第一方面，本技术提供了一种外用非甾体抗炎药的凝胶贴膏剂，包括背衬层、膏体层和防黏层，所述膏体层包括以下质量分数的原料：

3、活性成分0.3～5％；

4、骨架材料3～15％；

5、填充剂0.5～10％；

6、交联剂0.03～1％；

7、交联调节剂0.05～5％；

8、保湿剂5～20％；

9、促渗剂0.2～5％；

10、增黏剂0.5～5％；

11、ph调节剂0.2～2％；

12、纯化水余量；

13、所述填充剂为羧甲基纤维素接枝丙烯酸-丙烯酰胺。

14、优选的，背衬层为人造棉布和无纺布中的一种。

15、优选的，防黏层为聚丙烯膜、聚乙烯膜、防黏纸、硬质纱布中的一种。

16、优选的，所述活性成分包括双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康、洛索洛芬中的一种或及几种的组合。

17、由于无机类填充剂会导致凝胶贴膏剂膏体偏硬，黏附性下降，并且由于无机类填充剂会由于在不同产地生产导致产品的不可重现性等，通过采用上述技术方案，用保水树脂，即羧甲基纤维素接枝丙烯酸-丙烯酰胺来替代无机类填充剂，可以在保持凝胶贴膏剂成型性的同时，还保持凝胶贴膏剂的柔软性、黏附性以及可重现性。

18、具体的，羧甲基纤维素是合成高吸水树脂的原料，具有很强的吸水保水性能，同时还具有一定的生物相容性，能够取代无机类填充剂，在含水量较大的体系中储存介质水并且维持凝胶贴膏剂的柔软性。本技术中的羧甲基纤维素接枝有聚丙烯酸以及聚丙烯酰胺，延长了羧甲基纤维素的分子链，还提高了羧甲基纤维素中的极性基团含量，进而提高了羧甲基纤维素的保水能力，同时接枝改性后的羧甲基纤维素还能够与体系中的骨架材料之间形成相互作用力，进一步增加体系中的交联密度，增加凝胶贴膏剂成型性的同时也不会出现在使用过程中膏体渗布的问题。并且，聚丙烯酸以及聚丙烯酰胺等接枝聚合物的加入相较于一般无机类填充剂能够提供更多的极性基团，进而增加凝胶贴膏剂的黏附性。

19、优选的，所述羧甲基纤维素接枝丙烯酸-丙烯酰胺的原料包括质量比为1：(3～4)：(3～4)的羧甲基纤维素、丙烯酸和丙烯酰胺。

20、通过采用上述技术方案，羧甲基纤维素中含有大量的羟基基团，能够与丙烯酸和丙烯酰胺中含有的羧基以及酰胺基团之间发生反应连接，并且丙烯酸和丙烯酰胺能够在引发剂的作用下发生聚合反应，进一步的，聚丙烯酸和聚丙烯酰胺能够接枝在羧甲基纤维素表面，通过接枝改性处理后的羧甲基纤维素保水性能显著增加，羧甲基纤维素的极性基团的含量也大量增加，进一步提高凝胶贴膏剂的交联性能和黏附性。

21、优选的，所述羧甲基纤维素接枝丙烯酸-丙烯酰胺按照以下方法制备得到：

22、在氮气气氛下，将羧甲基纤维素添加到蒸馏水中，升高温度至50～60℃，搅拌溶解得到羧甲基纤维素水溶液；在丙烯酸中添加中和剂，调节ph值为6.5～7，然后将中和后的丙烯酸与丙烯酰胺以及交联剂一起添加到羧甲基纤维素水溶液中，搅拌混合10～15min后，加入引发剂，升高温度至40～45℃，搅拌反应3～3.5h，再经过洗涤、干燥得到羧甲基纤维素接枝丙烯酸-丙烯酰胺。

23、优选的，所述交联剂为n,n-亚甲基双丙烯酰胺，所述交联剂与羧甲基纤维素的质量比为(0.006～0.008)：1；所述引发剂为过硫酸铵、亚硫酸氢铵中的一种或两种的组合，所述引发剂与羧甲基纤维素的质量比为(0.06～0.15)：1。

24、优选的，中和剂为质量分数为2％的氢氧化钠水溶液。

25、通过采用上述技术方案，在交联剂的作用下，丙烯酸单体和丙烯酸酰胺单体能够与羧甲基纤维素之间反应连接，进一步的，在引发剂的作用下，单体发生聚合，在羧甲基纤维素表面接枝有聚丙烯酸和聚丙烯酰胺，聚丙烯酸以及聚丙烯酰胺能够与骨架材料中含有的极性基团之间形成分子间作用力，增强填充剂与骨架材料之间的结合力，提高填充剂在体系中的分散性，不容易发生团聚等现象，提高体系的交联密度，增强凝胶贴膏剂的力学性质以及黏附性能。

26、优选的，所述骨架材料为聚丙烯酸-聚硅氧烷；所述聚丙烯酸-聚硅氧烷的原料包括质量比为1：(0.04～0.07)的丙烯酸和甲基丙烯酰氧丙基笼型聚倍半硅氧烷。

27、通过采用上述技术方案，为了弥补保水树脂强度不如无机类填充剂的问题，本技术中还添加有骨架材料聚丙烯酸-聚硅氧烷，骨架材料的引入可以与填充剂共同提高凝胶贴膏剂的成型性，增加体系中的交联密度，提高体系的力学性质。

28、具体的，聚丙烯酸的黏附性强，可以增加凝胶贴膏剂的黏附性，其含有的极性基团能够与填充剂中含有的极性基团之间形成反应交联，进一步提高凝胶贴膏剂的成型性和交联性能。但是单纯由聚丙烯酸所形成的骨架材料，透气性不佳，韧性不足，因此本身中添加甲基丙烯酰氧丙基笼型聚倍半硅氧烷对聚丙烯酸进行改性处理。

29、甲基丙烯酰氧丙基笼型聚倍半硅氧烷具有非常稳定的化学结构，其中八个顶角的地方连接有可以变化的基团，具有良好的反应性，聚丙烯酸与顶角的活性基团之间进行反应连接，逐渐形成交联网络结构，其中的孔隙能够容纳活性成分，保护活性成分不受外界环境的影响，同时聚丙烯酸作为骨架材料，还能够促进活性成分的释放，增加凝胶贴膏剂的透皮渗透性，稳定凝胶贴膏剂的性能。并且聚丙烯酸和甲基丙烯酰氧丙基笼型聚倍半硅氧烷所形成的交联网络结构能够增强体系的交联性能，不容易出现膏体渗布的现象。

30、优选的，所述聚丙烯酸-聚硅氧烷按照以下方法制备得到：

31、在溶剂中加入偶氮二异丁腈和甲基丙烯酰氧丙基笼型聚倍半硅氧烷，搅拌混合后加入丙烯酸，在氮气气氛下，升高温度至60～65℃，搅拌反应5～6h后再经过洗涤干燥得到聚丙烯酸-聚硅氧烷。

32、通过采用上述技术方案，在偶氮二异丁腈作为引发剂，能够引发丙烯酸单体在甲基丙烯酰氧丙基笼型聚倍半硅氧烷的顶角活性基团上进行共聚，逐渐形成交联网络的分子结构，不仅可以弥补保水树脂机械性能不足的问题，还能够与羧甲基纤维素接枝丙烯酸-丙烯酰胺之间形成反应链接，促进体系中组分之间的结合，提高凝胶贴膏剂的交联性能，避免膏体渗布现象的发生，含有的极性基团还能够进一步提高凝胶贴膏剂的黏附性。同时骨架材料在凝胶贴膏剂中形成的交联网络结构，能够保护凝胶贴膏剂中的活性成分，不容易受到外界环境影响而失活，最终得到性能优异，质地柔软，黏附性佳的凝胶贴膏剂。

33、优选的，所述促渗剂包括月桂氮卓酮、薄荷脑、肉豆蔻酸异丙酯、薄荷素油、油酸、丙二醇、聚乙二醇中的一种或几种的组合。

34、通过采用上述技术方案，本技术选用的促渗剂满足生物相容性，尽量减少促渗剂本身对人体的损伤，其能够促使药物渗透进入皮肤，并且降低药物通过皮肤时所受到的阻力，进一步促进凝胶贴膏剂中的活性成分穿过角质层，进行表皮扩散。

35、优选的，所述交联剂包括氢氧化铝、甘羟铝、三氯化铝、硫酸铝、复合铝盐、氯化铝、硫酸铝钾、柠檬酸铝、硅铝酸镁中的一种或几种的组合；

36、所述交联调节剂包括酒石酸、柠檬酸、苹果酸、依地酸及其钠盐中的一种或几种的组合；

37、所述保湿剂包括甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇中的一种或几种的组合；

38、所述增黏剂包括明胶、阿拉伯胶、西黄著胶、桃胶、黄原胶、瓜尔胶中的一种或几种的组合；所述ph调节剂包括l-酒石酸、dl-酒石酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸中的一种或几种的组合。

39、优选的，体系中的填充剂以及骨架材料能够与交联剂中含有的金属离子之间发生化学反应，形成交联三维结构，提高凝胶贴膏剂的强度以及稳定性，而交联调节剂能够催化调节交联速度和程度，防止凝胶贴膏剂在制备过程中交联密度过低或者过度交联。

40、第二方面，本技术还提供了一种外用非甾体抗炎药的凝胶贴膏剂的制备方法，包括以下步骤制备得到：

41、s1.将活性成分、促渗剂以及增黏剂混合均匀得到第一混合液；

42、s2.将填充剂和骨架材料混合后加入到纯化水中，搅拌混合得到第二混合液；

43、s3.将交联剂、交联调节剂和ph调节剂添加到保湿剂中，搅拌分散得到第三混合液；

44、s4.将第一混合液、第二混合液和第三混合液搅拌混合至成均一白色膏体，随后涂布与背衬层上，再覆盖上防黏层进行压合，最后经过裁剪得到外用非甾体抗炎药的凝胶贴膏剂。

45、综上所述，本技术具有如下有益效果：

46、1、本技术中的凝胶贴膏剂中用羧甲基纤维素接枝丙烯酸-丙烯酰胺来替代无机类填充剂，羧甲基纤维素接枝丙烯酸-丙烯酰胺具有很强的吸水保水性能，在含水量较大的体系中储存介质水并且维持凝胶贴膏剂的柔软性，接枝的共聚物延长了羧甲基纤维素的分子链，还提高了羧甲基纤维素中的极性基团含量，提高黏附性，同时还能够与体系中的骨架材料之间形成相互作用力，进一步增加体系中的交联密度，增加凝胶贴膏剂成型性的同时也不会出现在使用过程中膏体渗布的问题。

47、2、本技术中还添加有骨架材料聚丙烯酸-聚硅氧烷，骨架材料的引入可以与填充剂共同提高凝胶贴膏剂的成型性，增加体系中的交联密度，并且提高活性成分的透皮渗透性，聚丙烯酸和甲基丙烯酰氧丙基笼型聚倍半硅氧烷所形成的交联网络结构能够增强体系的交联性能，不容易出现膏体渗布的现象。