Menin蛋白抑制剂在制备缓解慢性疼痛药物中的应用

本发明涉及生物医药领域，具体公开了menin蛋白抑制剂在制备缓解慢性疼痛药物中的应用。

背景技术：

1、慢性疼痛被喻为“不死的癌症”，会诱发抑郁、焦虑和恐惧等异常情绪，导致患者身心受到极大伤害，且其反复疼痛发作、迁延难治的特征使患者长期遭受折磨，严重危害患者的生命及生活质量。此病发病率高，最常见的症状为腰痛或坐骨神经痛，且多见于中老年人，因此，慢性疼痛已成为当今全社会普遍关注的公共健康问题。

2、目前，治疗慢性疼痛的药物市场主要为非甾体抗炎镇痛药及阿片类药物，但长期服用带来较严重的副作用。非甾体抗炎镇痛药对肠胃造成较大负担，严重者甚至会出现胃出血等症状。而阿片类药物虽然止痛效果好，但是长久用药容易导致患者便秘，且容易产生药物依赖。因此，研发安全有效且能够最大程度避免严重副作用的止痛药物显得尤为迫切。

3、menin蛋白是一种由人类多发性内分泌瘤i型基因编码的支架蛋白，是十分重要的转录调节因子，可通过不同的表观遗传学机制调节下游信号分子转录水平。研究表明，menin蛋白的表达异常与白血病、糖尿病、内分泌瘤等疾病的发生发展息息相关，但是迄今为止，还没有研究表明menin蛋白的表达异常是否与慢性疼痛有关。

技术实现思路

1、针对现有技术中缓解慢性疼痛的药物不足的问题，本发明提供了menin蛋白抑制剂在制备缓解慢性疼痛药物中的应用。

2、为达到上述发明目的，本发明提供了如下的技术方案。

3、本发明第一方面提供了menin蛋白抑制剂在制备缓解慢性疼痛药物中的应用。

4、相比于现有技术，本发明提出了一种新的缓解慢性疼痛的药物，所述药物中包括menin蛋白抑制剂。发明人偶然发现，men1综合征患者由于过量的激素可能引起各种体征和症状，其中包括关节痛和骨痛。基于此，发明人想到降低menin蛋白的表达水平可能会缓解慢性疼痛。因此，发明人创造性地将menin蛋白抑制剂应用于制备缓解慢性疼痛的药物中，通过与stat1信号通路的相互作用，抑制趋化因子cxcl10参与慢性疼痛的发生发展，达到缓解慢性疼痛的目的。本发明提供了menin蛋白抑制剂的新用途，为治疗慢性疼痛提供了新的治疗手段，为新药筛选提供了基础，同时为患有慢性疼痛疾病的患者提供更多药物选择。

5、优选的，所述menin蛋白抑制剂为sndx-5613、mi-3、bmf-219或ko-539中的任意一种。

6、sndx-5613是芳香酰胺类化合物，是一种有效的特异性menin-mll抑制剂，目前主要应用于治疗肠道癌、实体瘤、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、混合系急性白血病等方面，且有显著疗效，结构式如式(1)所示。

7、

8、mi-3属于芳香胺类化合物，是一种有效且高亲和力的menin-mll抑制剂，目前主要应用于治疗白血病，通过阻断白血病细胞分化并诱导细胞凋亡达到阻断mll融合蛋白介导的白血病转化的目的，结构式如式(2)所示。

9、

10、bmf-219是一种含有吡咯[2,3-d]吡嗪和吡啶基团的化合物，目前在治疗急性淋巴白血病、急性髓性白血病、弥漫性大b细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌和ii型糖尿病有明显疗效，结构式如式(3)所示。

11、

12、ko-539属于吲哚类化合物，主要在治疗急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、混合系急性白血病、髓细胞肉瘤等方面有显著疗效，结构式如式(4)所示。

13、

14、优选的，所述的慢性疼痛为神经病理性疼痛、炎症疼痛、慢性癌症痛、慢性术后或创伤后疼痛。

15、本发明第二方面提供了一种缓解慢性疼痛的药物组合物，包括menin蛋白抑制剂。

16、本发明第三方面提供了一种缓解慢性疼痛的药物制剂，包括所述的缓解慢性疼痛的药物组合物。

17、优选的，所述药物制剂还包括药学上可以接受的药物载体。

18、本发明所指药学上可以接受的药物载体，可选自药物制剂中常用的赋形剂、辅料或溶剂；包括但不限于乳糖、蔗糖、糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、树胶、糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、单硬脂酸甘油酯或而硬脂酸甘油酯、着色剂、矫味剂、防腐剂、水、乙醇、丙醇、生理盐水和葡萄糖溶液。

19、优选的，所述药物制剂的剂型为口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、丸剂、乳化剂、气雾剂、栓剂或皮下给药剂型。

20、综上所述，本发明提供了menin蛋白抑制剂在制备缓解慢性疼痛药物中的应用。本发明采用坐骨神经结扎(sni)慢性疼痛疼痛模型和完全弗式佐剂(cfa)慢性疼痛模型，验证发现sndx-5613、mi-3、ko-539和bmf-219具有较强的治疗慢性疼痛作用，证实了本发明提供的menin蛋白抑制剂可以用于制备缓解慢性疼痛药物，为menin蛋白抑制剂提供了新的制药用途，也为治疗慢性疼痛提供了新的治疗手段，同时为患有慢性疼痛疾病的患者提供更多药物选择。

技术特征：

1.menin蛋白抑制剂在制备缓解慢性疼痛药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述menin蛋白抑制剂为sndx-5613、mi-3、ko-539或bmf-219中的任意一种。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的慢性疼痛为神经病理性疼痛、炎症疼痛、慢性癌症痛、慢性术后或创伤后疼痛。

4.一种缓解慢性疼痛的药物组合物，其特征在于：包括menin蛋白抑制剂。

5.一种缓解慢性疼痛的药物制剂，其特征在于：包括权利要求4所述的缓解慢性疼痛的药物组合物。

6.如权利要求5所述的缓解慢性疼痛的药物制剂，其特征在于：所述药剂还包括药学上可以接受的药物载体。

7.如权利要求5所述的缓解慢性疼痛的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂的剂型为口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、丸剂、乳化剂、气雾剂、栓剂或皮下给药剂型。

技术总结本发明涉及生物医药领域，具体公开了Menin蛋白抑制剂在制备缓解慢性疼痛药物中的应用。本发明证实了Menin蛋白抑制剂具有较强的治疗慢性疼痛作用，可用于制备缓解慢性疼痛的药物。本发明首次公开了Menin蛋白抑制剂具有缓解机械性触诱发痛和热痛的作用，证明其具有制备缓解慢性疼痛药物的潜在应用价值，具有重大的临床意义。本发明提供的Menin蛋白抑制剂为缓解慢性疼痛提供了新的制药思路，也为治疗慢性疼痛提供了新的治疗手段，同时为患有慢性疼痛疾病的患者提供更多药物选择。技术研发人员：张凡,张杰,郑荣,罗俊龙,宁琪,王蕾,刘慧,崔清卓,杨卜受保护的技术使用者：河北医科大学技术研发日：技术公布日：2024/6/13