替维瑞克-TFA组合物的制作方法

本发明涉及一种替维瑞克-tfa组合物。

背景技术：

1、替维瑞克(teverelix)是一种合成的促性腺激素释放激素拮抗剂(gnrh拮抗剂)，与内源性神经激素gnrh(或称为黄体生成素释放激素，lhrh)竞争结合其在垂体前叶中的受体。通过降低或阻断gnrh的作用，该gnrh拮抗剂抑制促卵泡激素(fsh)和黄体生成素(lh)从垂体前叶释放。

2、fsh和lh均参与正常的生殖功能。在女性中，fsh刺激未成熟的格拉夫卵泡(graafian follicle)生长至成熟，而lh水平的变化控制排卵。另一方面，在男性中，fsh在精子发生中起重要作用，而lh刺激睾丸中睾酮的产生。

3、因此，替维瑞克适合于治疗激素依赖性病症，例如良性前列腺肥大、激素依赖性前列腺癌、子宫内膜异位症和子宫肌瘤。

4、由于替维瑞克(ac-d-nal-d-pclphe-d-pal-ser-tyr-d-hci-leu-lys(ipr)-pro-d-ala-nh2)是疏水性肽，它在许多抗衡离子的存在下具有形成凝胶的倾向。该问题已经在wo 2003/022243中得到解决，其公开了可以通过使替维瑞克肽与抗衡离子(例如，三氟乙酸根tfa)以肽与抗衡离子至少1:1.6的摩尔比接触来防止凝胶的形成，从而提供了替维瑞克-盐(例如替维瑞克-tfa)的流体乳状微晶水性悬浮液。

5、根据wo 2003/022243，为了确保得到期望的微晶悬浮液，替维瑞克与抗衡离子三氟乙酸根的比率至少为1:1.6是至关重要的，否则将形成凝胶。然而，本发明的发明人发现，这样的摩尔比将导致不希望的凝胶形成并导致悬浮液不均匀。这是一个问题，不仅因为这样的悬浮液将难以注射，而且因为由于凝胶干扰了替维瑞克肽的期望的持续作用从而损害了所述肽的生物利用度。

6、因此，需要提供一种新的替维瑞克-tfa组合物，其可以提供替维瑞克的均匀微晶水性悬浮液，该水性悬浮液将提供替维瑞克的持续释放。

技术实现思路

1、根据本发明，该方面和其它方面通过提供一种替维瑞克与三氟乙酸根的摩尔比为至少1:2.2的替维瑞克-tfa组合物来实现。

2、在本发明的内容之内，术语“替维瑞克与三氟乙酸根的摩尔比”是指替维瑞克和三氟乙酸根之间的摩尔关系，其中所述摩尔比的第一个数字是组合物中替维瑞克的摩尔含量，第二个数字是指组合物中tfa的摩尔含量。例如，摩尔比为1:2.2意味着对于组合物中的每摩尔替维瑞克而言，所述组合物包含2.2mol tfa，而摩尔比为至少1:2.2意味着对于组合物中的每摩尔替维瑞克而言，所述组合物包含至少2.2摩尔三氟乙酸根(tfa)。

3、本发明的发明人已经发现，当替维瑞克与三氟乙酸根的摩尔比为至少1:2.2时，组合物将包含可溶性和不溶性替维瑞克二者，从而提供替维瑞克的独特生物利用度。

4、为了使替维瑞克在体内被吸收，所述成分必须在吸收部位以溶液的形式存在。各种技术被用于提高难溶性药物例如替维瑞克的溶解度，然而本发明人已经发现，晶体工程(其中替维瑞克和三氟乙酸根提供了替维瑞克肽及其抗衡离子以结晶结构的组织)提供了有效的替维瑞克持续释放，改善了理化性质(例如溶解性和稳定性)，并改善了功效(例如生物利用度)。

5、不受理论的束缚，所述可溶性替维瑞克为水溶液形式，在一些情况下为凝胶形式。凝胶的存在将抑制任何自由的水性替维瑞克，因此防止或至少减少了立即释放。所述不溶性替维瑞克为微晶形式。所述微晶将防止凝胶形成，因此“解锁”所述水性替维瑞克。随着时间流逝，本发明的组合物中的tfa将被身体吸收，使比率降低，使得微晶随后转变成凝胶，形成了缓慢释放的贮库。因而，所述非凝胶可溶性替维瑞克是立即可用的，提供了几乎立即的作用起效，而所述凝胶可溶性和不溶性替维瑞克(微晶)将有助于提供替维瑞克的持续释放。因此，本发明的组合物在施用部位提供了可溶-不溶的转换，并因此提供了替维瑞克的持续释放。

6、因此，本发明的组合物既具有作用的立即起效，导致促性腺激素的快速抑制；而且具有拮抗剂的持续释放，从而确保对象在血浆中维持治疗有效浓度。这不仅将提供更可靠的用于治疗促性腺激素相关疾病和病症的组合物，而且由于需要的施用(例如注射)较少而改善了患者依从性。

7、替维瑞克与三氟乙酸根的摩尔比优选为至少1:2.2，即，对于每摩尔替维瑞克而言，所述组合物包含至少2.2摩尔三氟乙酸根(tfa)，更加优选至少1:2.4，因为这将提供可直接使用的水性药物制剂，即，该制剂是即用的。

8、由于替维瑞克在与水和酸接触时会脱去酰胺基，因此在储存期间会在组合物/制剂中出现不希望的降解产物(杂质)。所述杂质可影响替维瑞克组合物/制剂的质量、安全性和功效，从而潜在地引起严重的健康危害。

9、本发明的发明人已经发现，当替维瑞克与tfa的摩尔比等于或低于1:2.8时，即当tfa的摩尔含量等于或低于2.8/摩尔替维瑞克时，杂质水平保持在可接受的水平。因此，本发明的组合物中的最佳摩尔比优选在1:2.2(或1:2.4)和1:2.8之间。

10、本发明的组合物通过抑制促性腺激素例如睾酮和双氢睾酮(dht)，尤其适合于治疗诸如前列腺癌的病症。由于这样的组合物既将具有作用的立即起效，导致深度的睾酮抑制，又将具有拮抗剂的持续释放，从而确保对象维持化学去势，因此所述组合物在治疗需要快速控制疾病的前列腺癌患者中和对于仅有持续释放与之相关的患者都是有价值的。

11、然而，本发明的组合物可以同样好地用于至少部分改善与促性腺激素释放有关的其它疾病或病症。所述疾病或病症可以是良性前列腺肥大；急性尿潴留；子宫内膜异位症；诸如前列腺癌、乳腺癌或宫颈癌的癌症；化学去势；激素失衡；雄激素敏感性病症；雌激素敏感性病症；或其组合。

12、本发明还涉及一种水性药物制剂，优选乳状的微晶均匀水性悬浮液，其由本发明的替维瑞克-tfa组合物组成或包含所述组合物，所述组合物中替维瑞克与三氟乙酸根的摩尔比为至少1:2.2，优选至少约1:2.4。在所述水性药物制剂的一个优选实施方式中，替维瑞克与三氟乙酸根的摩尔比低于1:2.8，即每1摩尔替维瑞克，所述制剂有2.8mol tfa或更少。

13、如果需要，所述水性药物制剂可含有等渗剂，例如甘露醇和/或可药用的赋形剂。

14、在本发明的一个简单且优选的实施方式中，所述替维瑞克-tfa组合物作为单位剂量提供，其中替维瑞克与tfa的摩尔比为至少1:2.2并更加优选约1:2.4，从而确保提供的悬浮液基本上不含凝胶，或至少凝胶浓度小得使该悬浮液可以用于注射。

15、因此，本发明的另一方面的特征为一种充有单位剂量的所述替维瑞克-tfa组合物的包装，例如注射器或小瓶。在本发明的上下文内，术语“单位剂量”是在单剂量中施用于患者的活性成分(替维瑞克)的量。所述单位剂量被例如放置在合适的注射器中以便提供容易的施用。

16、在一个实施方式中，单位剂量提供了替维瑞克与抗衡离子的摩尔比为1:2.4的最终的水性替维瑞克-tfa制剂。优选地，替维瑞克的浓度在30mg/ml和100mg/ml之间，更加优选在45mg/ml和90mg/ml之间，例如约75mg/ml。在一些情况下，替维瑞克的浓度可高于约100mg/ml。体积可在0.4ml和1.6ml之间，例如约1.2ml。已证明以该浓度和体积皮下和/或肌内给予注射只产生轻微的注射部位反应。