用TLR2激动剂治疗呼吸道感染的制作方法

本发明涉及用于预防或治疗呼吸道病症的方法、化合物、组合物和试剂盒。具体地讲，这些方法、化合物、组合物和试剂盒特别可用于但不限于预防和/或治疗鼻病毒感染和预防和/或治疗呼吸道恶化。

背景技术：

1、呼吸道感染是全世界人类疾病中最常见的病因，且通常由病毒引起。鼻病毒(rv)是感染人类的最常见病毒类型之一，且已知会引起普通感冒。与散发性流行的和季节性的流感爆发不同，鼻病毒感染由于多种不同的血清型全年都会发生。平均而言，儿童每年感冒5-10次，并且所有感冒中超过一半都是由rv感染引起的。

2、病毒性呼吸道感染会加剧呼吸道病症的疾病严重性，从而导致恶化(发作)。哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)等病症可能会发生恶化。哮喘和copd恶化是这些疾病中临床和经济上最重要的形式。鼻病毒是与哮喘恶化相关联的最常见的病毒感染，并且因此在发病率、死亡率和保健成本方面造成最大负担。

3、尽管使用了目前最好的治疗方法，但绝大多数恶化(特别是哮喘)仍在发生。当恶化确实发生时，治疗选择是有限的，并且近年来几乎没有发展。治疗涉及增加吸入性支气管扩张剂和全身性或口服皮质类固醇的剂量，这些药物与起初未能预防恶化发生的药物相同。

4、因此，需要用于治疗和/或预防鼻病毒介导的呼吸道病症的新的或改善的治疗方法。此外，需要用于治疗和/或预防病毒介导的恶化的新的或改善的治疗方法。

5、在本说明书中对任何现有技术的提及并不是承认或暗示此现有技术形成任何管辖权的公知常识的一部分，或者此现有技术可合理地预期被理解为被认为与本领域技术人员已知的其他现有技术是相关的和/或与之组合。

技术实现思路

1、本发明提供了一种治疗或预防受试者中与鼻病毒相关的呼吸道病症的方法，该方法包括施用包含tlr2激动剂的化合物，从而治疗或预防该受试者中与鼻病毒相关的呼吸道病症。

2、优选地，该方法包括仅施用包含tlr2激动剂的化合物。换句话说，该方法不包括施用除tlr2同二聚体或异二聚体之外的tlr的激动剂。

3、该化合物可以以组合物形式施用。典型地，该组合物进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。该组合物可以配制用于向呼吸道施用，例如通过吸入或经鼻内。该组合物可以不含除tlr2同二聚体或异二聚体之外的作为tlr激动剂的化合物。优选地，该组合物基本上由或由包含tlr2激动剂的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组成。

4、本发明提供了一种治疗或预防受试者中的鼻病毒感染的方法，该方法包括施用包含tlr2激动剂的化合物，从而治疗或预防该受试者中的鼻病毒感染。优选地，该方法进一步包括鉴定患有鼻病毒感染的受试者的步骤。

5、本发明提供了一种用于减少受试者中鼻病毒诱导的气道炎症的方法，该方法包括施用包含tlr2激动剂的化合物，从而减少鼻病毒诱导的气道炎症。

6、本发明进一步提供了包含tlr2激动剂的化合物在制备用于治疗或预防受试者中与鼻病毒相关的呼吸道病症的药物中的用途。在任何实施例中，本发明还提供了包含tlr2激动剂的化合物用于治疗或预防受试者中与鼻病毒相关的呼吸道病症的用途。

7、本发明进一步提供了包含tlr2激动剂的化合物在制备用于治疗或预防受试者中的鼻病毒感染的药物中的用途。

8、本发明还提供了包含tlr2激动剂的化合物在预防受试者中的鼻病毒感染中的用途。

9、本发明提供了一种治疗或预防受试者中病毒介导的呼吸道病症恶化的方法，该方法包括向受试者施用包含tlr2激动剂的化合物，从而治疗或预防该受试者中病毒介导的呼吸道病症恶化。优选地，该方法进一步包括鉴定患有如本文所述的呼吸道病症的受试者的步骤。例如，该呼吸道病症可以是慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、囊性纤维化或与肺移植或长期糖皮质激素使用相关的肺部病症。

10、本发明还提供了一种改善受试者在呼吸道病毒感染期间控制呼吸道疾病的能力的方法，该方法包括向该受试者施用包含tlr2激动剂的化合物，从而改善该受试者控制该呼吸道疾病或呼吸道病毒感染的能力。优选地，该感染是鼻病毒感染。

11、本发明进一步提供了包含tlr2激动剂的化合物在制备用于治疗或预防受试者中病毒介导的呼吸道病症恶化的药物中的用途。

12、本发明进一步提供了包含tlr2激动剂的化合物用于治疗或预防受试者中病毒介导的呼吸道病症恶化的用途。

13、在本发明的任何方面，该呼吸道病症是慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、囊性纤维化或与肺移植或长期糖皮质激素使用相关的肺部病症。优选地，该呼吸道病症是哮喘或copd。

14、在本发明的任何方面，该病症可由鼻病毒引起。此外，在本发明的任何方面，病毒介导的恶化是鼻病毒介导的。例如，病毒介导的哮喘恶化由鼻病毒引起。该鼻病毒可以是如本文所述的任何血清型。典型地，该鼻病毒是鼻病毒血清型1b(rv1b)。

15、在本发明的任何方面，该tlr2激动剂包括脂质、肽聚糖、脂蛋白或脂多糖。优选地，该tlr2激动剂包括棕榈酰、肉豆蔻酰、硬脂酰、月桂酰、辛酰或癸酰。该tlr2激动剂可以选自由以下项组成的组：pam2cys、pam3cys、ste2cys、lau2cys和oct2cys。在优选的实施例中，tlr2激动剂包括pam2cys。

16、在本发明的任何方面，该化合物包含可溶性tlr2激动剂。

17、在本发明的任何方面，该tlr2激动剂可以与其他化合物或官能团缀合。其他化合物或官能团是本文所述的那些中的任一种。基于帮助将该tlr2激动剂溶解在载体、稀释剂、赋形剂或溶剂中来选择优选的化合物。

18、根据溶剂的极性，该tlr2激动剂的溶解度可以通过增溶剂增加。因此，该化合物可包含tlr2激动剂和增溶剂。优选地，该tlr2激动剂与增溶剂连接。该tlr2激动剂可以是聚乙二醇化的。优选地，该增溶剂是如本文所述的任何分子。

19、该增溶剂可包含带正电荷或带负电荷的基团、基本上由或由带正电荷或带负电荷的基团组成。优选地，带电荷的基团是支链或直链肽。优选地，带正电荷的基团包含至少一种带正电荷的氨基酸，诸如精氨酸或赖氨酸残基。优选地，带负电荷的基团包含至少一种带负电荷的氨基酸，诸如谷氨酸或天冬氨酸。带电荷的氨基酸可以在末端，优选n-末端。

20、典型地，该增溶剂包括聚乙二醇(peg)或r4。在本发明的任何方面，该增溶剂包括聚乙二醇(peg)和r4。

21、在本发明的任何方面，该化合物包括与peg11缀合的pam2cys。优选地，pam2cys和peg11分子被两个丝氨酸分开(peg11-ss-pam2cys)。

22、在本发明的任何方面，该tlr2激动剂不是pam3cys。

23、设想用于本发明任何方面的包含tlr2激动剂的化合物是本文所述的任一种。

24、在本发明的任何方面，该tlr2激动剂每天施用一次、每周施用一次或每周施用两次。

25、在打算或需要预防或防止的本发明的任何方面，在出现病毒感染(优选鼻病毒感染)的任何临床或生物化学可检测的症状之前，将该化合物施用给受试者。

26、在本发明的任何方面，该化合物以组合物形式施用。典型地，该组合物进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。该组合物可以不含除tlr2同二聚体或异二聚体之外的作为tlr激动剂的化合物。优选地，该组合物基本上由或由包含tlr2激动剂的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组成。

27、在本发明的任何方面，将该化合物或组合物施用于呼吸道。典型地，将该化合物或组合物施用于上呼吸道和/或下呼吸道。例如，该化合物或组合物可以通过吸入或经鼻内施用给受试者。

28、在本发明的任何方面，向受试者施用该tlr2激动剂降低受试者中的病毒载量。优选地，该病毒载量在呼吸道例如上呼吸道和/或下呼吸道中降低。优选地，该病毒载量在肺中降低。

29、在本发明的任何方面，向受试者施用该tlr2激动剂降低cxcl1或tnfα的水平。

30、在本发明的任何方面，治疗或预防病毒介导的哮喘恶化不会显著诱导干扰素表达。

31、在本发明的任何方面，该受试者患有轻度或中度哮喘。哮喘可能发作于儿童或成人。哮喘患者可具有如图12(a)-图12(c)所示的任何病症特征。

32、在本发明的任何方面，该化合物或组合物可以与皮质类固醇一起施用。具体地讲，本发明的任何方法或用途可进一步包括施用皮质类固醇。该化合物或组合物可以与该皮质类固醇同时或按顺序施用。在一个实施例中，该化合物或组合物可在施用该皮质类固醇之前的24小时或7天期间施用一次、两次或更多次。

33、在本发明的任何方面，施用该化合物或组合物的受试者可能正在接受或已经接受皮质类固醇。

34、在本发明的任何方面，该皮质类固醇可以是糖皮质激素。优选地，该糖皮质激素是糖皮质激素受体的激动剂、部分激动剂或别构调节剂。优选地，该糖皮质激素是可吸入的糖皮质激素。甚至更优选地，该糖皮质激素是布地奈德、赛克罗西奈德(ciclosenide)、莫米松、倍氯米松、倍他米松、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松或本文所述的任何其他糖皮质激素，诸如丙酸氟替卡松。

35、在另一方面，本发明还提供了一种组合物，该组合物包含：包含tlr2激动剂的化合物和皮质类固醇、基本上由其组成、或由其组成。

36、优选地，该化合物是本文所述的任一种，甚至更优选地是inna-001至inna-015中的任一种。

37、优选地，该皮质类固醇是糖皮质激素。优选地，该糖皮质激素是糖皮质激素受体的激动剂、部分激动剂或别构调节剂。优选地，该糖皮质激素是可吸入的糖皮质激素。甚至更优选地，该糖皮质激素是布地奈德、赛克罗西奈德(ciclosenide)、莫米松、倍氯米松、倍他米松、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松或本文所述的任何其他糖皮质激素，诸如丙酸氟替卡松。

38、在这方面，该组合物进一步包含药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。典型地，该稀释剂、载体或赋形剂适于吸入或鼻内递送。

39、在一个实施例中，该组合物中仅有的活性剂是包含tlr2激动剂的化合物和皮质类固醇。

40、该组合物可以被配制成或适于施用于呼吸道，例如上呼吸道或下呼吸道。优选地，该组合物被配制成或适于吸入或鼻内施用。在一个实施例中，该组合物是吸入剂组合物并被配制成适用于干粉吸入器装置的干粉。替代性地，该组合物可以被配制成喷剂、雾剂或气雾剂。

41、在优选的实施例中，该组合物被配制成喷鼻剂或滴鼻剂。

42、在一方面，本发明提供了一种化合物，该化合物包含以下结构：

43、a-y-b

44、其中a包含以下项或由以下项组成：

45、

46、其中每个g独立地为10、11、12、13、14、15、16、17或18；

47、y为

48、

49、其中r1和r2独立地选自由h、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch(ch3)oh和-ch2opo(oh)2组成的组，其中烷基氢中的任一个可被卤素取代，并且其中r1和r2均不是h；

50、并且

51、b包含聚乙二醇(peg)或由聚乙二醇(peg)组成，

52、或其药学上可接受的盐或前药。

53、本发明还提供了一种包含pam2cys和peg的化合物，其中pam2cys和peg通过丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸或磷酸丝氨酸残基连接，

54、其中

55、该化合物中的pam2cys具有以下结构：

56、

57、在一方面，本发明提供一种化合物，该化合物包含：

58、

59、其中r1和r2独立地选自由h、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch(ch3)oh和-ch2opo(oh)2组成的组，其中烷基氢中的任一个可被卤素取代，并且其中r1和r2均不是h；

60、与聚乙二醇(peg)共价连接，

61、或其药学上可接受的盐或前药。

62、在一方面，本发明提供了式(i)的化合物：

63、

64、其中

65、n为3至100；

66、m为1、2、3或4；

67、每个g独立地为10、11、12、13、14、15、16、17或18；

68、p为2、3或4；

69、q为零或1；

70、r1和r2独立地选自由h、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch(ch3)oh和-ch2opo(oh)2组成的组，其中烷基氢中的任一个可被卤素取代，并且其中r1和r2均不是h；

71、其中当q＝1时，r3为-nh2或-oh；

72、其中当q＝0时，r3为h；

73、l为零或由1至10个单元组成，其中每个单元为天然α氨基酸或衍生自天然α氨基酸，并且具有下式：

74、

75、其中r4为h；并且

76、r5为侧链，或该氨基酸的第二个氢

77、或其药学上可接受的盐或前药。

78、在一个实施例中，本发明提供了式(ii)的化合物：

79、a-y-nh-(ch2)p-o-(ch2-ch2-o)n-[(ch2)m-co-l-]qr3

80、(ii)

81、其中

82、a具有以下结构：

83、

84、y为

85、

86、其中r1和r2独立地选自由h、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch(ch3)oh和-ch2opo(oh)2组成的组，其中烷基氢中的任一个可被卤素取代，并且其中r1和r2均不是h；

87、n为3至100；

88、m为1、2、3或4；

89、每个g独立地为10、11、12、13、14、15、16、17或18；

90、p为2、3或4；

91、q为零或1；

92、其中当q＝1时，r3为-nh2或-oh；

93、其中当q＝0时，r3为h；

94、l为零或由1至10个单元组成，其中每个单元为天然α氨基酸或衍生自天然α氨基酸，并且具有下式：

95、

96、其中r4为h；并且

97、r5为侧链，或该氨基酸的第二个氢，

98、或其药学上可接受的盐或前药。

99、在一个实施例中，该化合物具有式(iii)：

100、pam2cys-y-nh-(ch2)p-o-(ch2-ch2-o)n-[(ch2)m-co-l-]qr3

101、(iii)

102、其中

103、pam2cys具有以下结构：

104、

105、y为：

106、

107、其中r1和r2独立地选自由h、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch(ch3)oh和-ch2opo(oh)2组成的组，其中烷基氢中的任一个可被卤素取代，并且其中r1和r2均不是h；

108、n为3至100；

109、m为1、2、3或4；

110、p为2、3或4；

111、q为零或1；

112、其中当q＝1时，r3为h、-nh2或-oh；

113、其中当q＝0时，r3为h；

114、l为零或由1至10个单元组成，其中每个单元为天然α氨基酸或衍生自天然α氨基酸，并且具有下式：

115、

116、其中r4为h；并且

117、r5为侧链，或该氨基酸的第二个氢，

118、或其药学上可接受的盐或前药。

119、在一个实施例中，该化合物具有式(iv)：

120、pam2cys-ser-nh-(ch2)p-o-(ch2-ch2-o)n-[(ch2)m-co-l-]qr3

121、(iv)

122、其中

123、pam2cys-ser具有以下结构：

124、

125、n为3至100；

126、m为1、2、3或4；

127、p为2、3或4；

128、q为零或1；

129、其中当q＝1时，r3为-nh2或-oh；

130、其中当q＝0时，r3为h；

131、l为零或由1至10个单元组成，其中每个单元为天然α氨基酸或衍生自天然α氨基酸，并且具有下式：

132、

133、其中r4为h；并且

134、r5为侧链，或该氨基酸的第二个氢，

135、或其药学上可接受的盐或前药。

136、在一个实施例中，该化合物具有式(v)：

137、

138、其中

139、n为3至100；

140、k为3至100；

141、m为1、2、3或4；

142、每个g独立地为10、11、12、13、14、15、16、17或18；

143、p为2、3或4；

144、t为2、3或4；

145、h为1、2、3或4；

146、q为零或1；

147、r1和r2独立地选自由h、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch(ch3)oh和-ch2opo(oh)2组成的组，其中烷基氢中的任一个可被卤素取代，并且其中r1和r2均不是h；

148、其中当q＝1时，r3为-nh2或-oh；

149、其中当q＝0时，r3为h；

150、l为零或由1至10个单元组成，其中每个单元为天然α氨基酸或衍生自天然α氨基酸，并且具有下式：

151、

152、其中r4为h；并且

153、r5为侧链，或该氨基酸的第二个氢，

154、或其药学上可接受的盐或前药。

155、在一个优选的实施例中，该化合物具有化合物(1)的结构：

156、

157、或其药学上可接受的盐或前药。

158、该化合物在本文中也可称为‘pam2cys-ser-peg’或‘inna-006’。

159、在其他优选的实施例中，该化合物选自由以下项组成的组：

160、

161、

162、以及

163、

164、在一个特别优选的实施例中，该化合物是：

165、

166、如本文所用，除非上下文另有要求，否则术语“包含”及该术语的变型诸如“包括”和“含有”并不旨在排除进一步的添加物、组分、整体或步骤。

167、前述段落中所述的本发明的进一步方面和这些方面的进一步实施例将从以举例方式给出并参考附图的以下描述中变得清楚。