用于预防或治疗伤害性疼痛和/或内脏疼痛的包含P2X4受体拮抗剂的药物的制作方法

本发明涉及针对伤害性疼痛和/或内脏疼痛的预防或治疗剂。背景技术：：：1、根据国际疼痛研究协会，疼痛被定义为“与实际或潜在的组织损伤相关，或者类似的令人不快的感觉和情绪体验”。疼痛按原因、发生部位等进行分类。例如，通过伤害感受器发生的疼痛被分类为“伤害性疼痛”并且通常与不通过伤害感受器发生的“神经性疼痛”区分开。伤害性疼痛通常分为躯体疼痛和内脏疼痛，这取决于疼痛的部位。如国际疼痛研究协会所定义的，疼痛是令人不快的感觉或情绪体验，并且对其进行控制对于改善qol很重要。2、例如，肠易激综合征或炎性肠病已知是内脏疼痛的一种原因。3、肠易激综合征(irritable bowel syndrome，ibs)是典型的功能性胃肠病症并且是慢性病症，其核心症状包括腹痛、腹部不适以及与其相关的排便习惯改变，例如腹泻和便秘。肠易激综合征的症状可因心理因素或压力而加重。4、作为用于肠易激综合征的药物治疗，例如，三环类抗抑郁药对腹泻型有效，然而可引起副作用，例如嗜睡、便秘或口干。5-ht3拮抗剂在国外已被用作便秘主导型肠易激综合征的药物。另外，具有5-ht4受体刺激作用或者5-ht4受体刺激和5-ht3受体刺激作用的药物在国外对腹痛和便秘有效。然而，由于副作用，5-ht药物被限制使用。因此，迄今为止，肠易激综合征的药物治疗极为有限(非专利文献1)。5、炎性肠病(inflammatory bowel disease，ibd)是多因素免疫病症，其可导致肠道的慢性、复发性炎症。炎性肠病大致分为克罗恩病(crohn’sdisease，cd)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，uc)，以及称为狭义定义的炎性肠病例如小肠的非特异性多发性溃疡和单纯性溃疡等(非专利文献2)。6、克罗恩病和溃疡性结肠炎在临床上共有腹泻、血便、腹痛等的共同症状，然而，炎性肠病的病因目前尚不清楚。7、炎性肠病发病率增加的原因的一些实例可包括常规药物(皮质类固醇、免疫抑制剂和水杨酸盐)的不足的有效性和/或安全性。其他治疗选择的一些实例可包括使用生物技术药物的治疗，并且即使该治疗表现出一定程度的有效性，该治疗也伴随着严重的副作用。8、因此，目前正在努力寻找新的药物，从中获得正向的益处/风险谱，而不是满足于ibd的药物治疗(非专利文献3)。9、在这样的情况下，多年来，atp在免疫/炎性应答的产生中发挥重要作用的许多证据已被报道。从这些报道中，已经显示p2x4受体参与介导这样的atp调节的激活。具体地，p2x4受体维持促炎应答，其维持促炎细胞因子例如il-1β和il-18的释放。此外，有若干证据表明p2x4涉及多种免疫/炎性病理症状，例如缺血后炎症、类风湿性关节炎、哮喘的呼吸道炎症、神经系统变性疾病和代谢综合征(非专利文献4至6)。10、如上所述，非专利文献1至6中的常规的药物或治疗也可用作用于治疗肠易激综合征或炎性肠病的药物，然而，已知其效果较弱，或者该药物或治疗可引起一定的副作用，并因此该药物作为用于治疗肠易激综合征或炎性肠病的药物并不有效。11、专利文献1公开了p2x4受体拮抗剂。12、然而，专利文献1的实例中描述的化合物是选择性血清素再摄取抑制剂，例如帕罗西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)等，并且具有的结构完全不同于本技术的化合物，其是苯并二氮衍生物化合物。此外，仅示出了使用进行神经损伤(l5脊神经损伤模型)的神经性疼痛病理学模型的实验的结果，并且未确定p2x4受体拮抗剂是否在肠易激综合征或炎性肠病中具有治疗作用。13、另外，专利文献2也公开了表现出p2x4受体拮抗作用的化合物，然而，如在专利文献1中，仅示出了通过神经性疼痛模型表现的作用，并且尚不清楚该化合物是否在肠易激综合征或炎性肠病中具有治疗作用。14、此外，本技术人也提交了如专利文献3至9中的与p2x4受体拮抗剂相关的专利申请，然而，p2x4受体拮抗剂是否在肠易激综合征或炎性肠病中具有治疗作用在所有申请中尚不清楚。15、此外，非专利文献1至6和专利文献1至12中都没有具体教导p2x4受体拮抗剂可用于预防或治疗伤害性疼痛。16、引用列表17、专利文献18、专利文献1：wo 2008/020651 a19、专利文献2：wo 2010/093061 a20、专利文献3：wo 2008/023847 a21、专利文献4：wo 2012/008478 a22、专利文献5：wo 2012/014910 a23、专利文献6：wo 2012/017876 a24、专利文献7：wo 2013/105608 a25、专利文献8：wo 2015/005468 a26、专利文献9：wo 2015/005467 a27、专利文献10：wo 2019/177117 a28、专利文献11：wo 2020/050253 a29、专利文献12：wo 2021/049628 a30、非专利文献31、非专利文献1：日本胃肠病学会肠易激综合征(ibs)循证临床实践指南201432、非专利文献2：the journal of the japanese society of internal medicine98(1),5-11,2009-01-1033、非专利文献3：katz s(2007)“mind the gap”:an unmet need for new therapyin ibd.journal of clinical gastroenterology 41:799-809.34、非专利文献4：kawano a,tsukimoto m,mori d,noguchi t,harada h,takenouchit,kitani h and kojima s(2012)regulation of p2x7-dependent inflammatoryfunctions by p2x4 receptor in mouse macrophages.biochemical and biophysicalresearch communications 420:102-107.35、非专利文献5：sakaki h,fujiwaki t,tsukimoto m,kawano a,harada h andkojima s(2013)p2x4 receptor regulates p2x7 receptor-dependent il-1beta andil-18release in mouse bone marrow-derived dendritic cells.biochemical andbiophysical research communications 432:406-411.36、非专利文献6：suurvali j,boudinot p,kanellopoulos j and ruutel boudinots(2017)p2x4:a fast and sensitive purinergic receptor.biomedical journal 40:245-256.技术实现思路1、技术问题2、本发明的一个目标是提供用于预防或治疗伤害性疼痛和/或内脏疼痛的药物。3、问题的解决方案4、为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究，并且作为结果，本发明人发现具有p2x4受体拮抗作用的由通式(a)至(bii)表示的化合物可用于预防或治疗伤害性疼痛，从而完成本发明。5、即，本发明提供了用于预防和/或治疗伤害性疼痛和/或内脏疼痛的药物，该药物包含作为活性成分的具有p2x4受体拮抗作用的化合物或其可药用盐。6、可使用例如由以下通式(a)至(bii)表示的化合物作为具有p2x4受体拮抗作用的化合物。更优选地，可使用由以下通式(bi)或(bii)表示的化合物作为具有p2x4受体拮抗作用的化合物。7、本发明提供的药物可用于预防或治疗伤害性疼痛，特别是用于预防或治疗炎性疼痛。此外，本发明提供的药物可用于例如预防或治疗炎性疼痛，其中炎性疼痛是炎性肠病中的疼痛。此外，本发明提供的药物可用于例如预防或治疗炎性肠病中的炎性疼痛，其中炎性肠病中的炎性疼痛是克罗恩病、溃疡性结肠炎、小肠的非特异性多发性溃疡或单纯性溃疡中的炎性疼痛。8、或者/此外，本发明提供的药物可用于例如预防或治疗内脏疼痛，特别是用于预防或治疗由肠道引起的内脏疼痛。此外，本发明提供的药物可用于例如预防或治疗由肠道引起的内脏疼痛，其中由肠道引起的内脏疼痛是由炎性肠病引起的内脏疼痛。此外，本发明提供的药物可用于例如预防或治疗由炎性肠病引起的内脏疼痛，其中由炎性肠病引起的内脏疼痛是由克罗恩病、溃疡性结肠炎、小肠的非特异性多发性溃疡或单纯性溃疡引起的内脏疼痛。9、此外，本发明提供的药物可用于例如预防或治疗内脏疼痛，其中内脏疼痛是炎症缓解或治愈之后的疼痛。10、从另一个观点来看，本发明提供了具有p2x4受体拮抗作用的化合物或其可药用盐用于产生药物的用途；以及预防或治疗伤害性疼痛的方法，特别是预防或治疗炎性疼痛的方法，其中炎性疼痛是炎性肠病中的疼痛的预防或治疗炎性疼痛的方法，或者预防或治疗炎性肠病中的疼痛的方法，其中炎性肠病中的炎性疼痛是克罗恩病、溃疡性结肠炎、小肠的非特异性多发性溃疡或单纯性溃疡中的炎性疼痛，所述方法包括以下步骤：将具有p2x4受体拮抗作用的化合物或其可药用盐以用于预防或治疗的有效剂量施用于哺乳动物，包括人。11、或者/此外，本发明提供了具有p2x4受体拮抗作用的化合物或其可药用盐用于产生药物的用途；以及预防或治疗内脏疼痛的方法，特别是预防或治疗由肠道引起的内脏疼痛的方法，其中由肠道引起的内脏疼痛是由炎性肠病引起的内脏疼痛的预防或治疗由肠道引起的内脏疼痛的方法，或者预防或治疗由炎性肠病引起的内脏疼痛的方法，其中由炎性肠病引起的内脏疼痛是由克罗恩病、溃疡性结肠炎、小肠的非特异性多发性溃疡或单纯性溃疡引起的内脏疼痛，所述方法包括以下步骤：将具有p2x4受体拮抗作用的化合物或其可药用盐以用于预防或治疗的有效剂量施用于哺乳动物，包括人。12、此外，本发明提供了具有p2x4受体拮抗作用的化合物或其可药用盐用于产生药物的用途；以及预防或治疗内脏疼痛的方法，其中内脏疼痛是炎症缓解或治愈之后的疼痛，所述方法包括以下步骤：将具有p2x4受体拮抗作用的化合物或其可药用盐以用于预防或治疗的有效剂量施用于哺乳动物，包括人。13、发明的有益效果14、本发明的药物用作用于预防或治疗伤害性疼痛的药物，特别是用作用于预防或治疗炎性疼痛的药物，此外用作例如其中炎性疼痛是炎性肠病中的疼痛的用于预防或治疗炎性疼痛的药物，以及此外用作例如用于预防或治疗炎性肠病中的炎性疼痛的药物，其中炎性肠病中的炎性疼痛是克罗恩病、溃疡性结肠炎、小肠的非特异性多发性溃疡或单纯性溃疡中的炎性疼痛；并且15、或者/此外，本发明的药物用作用于预防或治疗内脏疼痛的药物；特别是用作用于预防或治疗由肠道引起的内脏疼痛的药物，此外用作例如其中由肠道引起的内脏疼痛是由炎性肠病引起的内脏疼痛的用于预防或治疗由肠道引起的内脏疼痛的药物，以及此外用作例如用于预防或治疗由炎性肠病引起的内脏疼痛的药物，其中由炎性肠病引起的内脏疼痛是由克罗恩病、溃疡性结肠炎、小肠的非特异性多发性溃疡或单纯性溃疡引起的内脏疼痛，其中的每一种均被预期为高效的。16、本发明的药物用作用于预防或治疗内脏疼痛的药物，其中内脏疼痛是炎症缓解或治愈之后的疼痛，其中的每一种均被预期为高效的。当前第1页12当前第1页12