用于制备可用来合成替洛隆及其盐的2,7-二羟基-9-芴酮的方法与流程

发明领域本发明涉及用于制备式(e)的2，7-二羟基-9-芴酮的多步骤方法。特别地，本发明涉及一种用于制备2，7-二羟基-9-芴酮的方法，该2，7-二羟基-9-芴酮可用于合成式(f)的替洛隆(tilorone)及式(g)的其选自由溴化物、碘化物、氟化物、柠檬酸盐、草酸盐、马来酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐、四氟硼酸盐组成的组中的盐。更特别地，本发明涉及一种用于制备替洛隆二盐酸盐的方法，该替洛隆二盐酸盐是口服活性干扰素诱导剂。

背景技术：

0、发明背景

1、作为煤焦油的分离产品之一，芴产量大、价格便宜，并且其衍生物是非常重要的精细化学品中间体并具有许多用途。(2，7-双[2-(二乙基氨基)乙氧基]-9h-芴-9-酮)是芴衍生物之一。一种有前景的药物替洛隆二盐酸盐(2，7-双[2-(二乙基氨基)乙氧基]-9h-芴-9-酮)是一种作为口服生物可利用的干扰素诱导剂的小分子(410.549da)，其在此以有系统的方式由芴合成。众所周知的药物替洛隆具有广谱抗病毒活性。据报道，替洛隆的抗病毒活性是通过ifn-相关的先天免疫途径发挥作用的。来自文献的体内功效研究表明了替洛隆对抗各种各样的感染(包括中东呼吸综合征(middle east respiratory syndrome)、基孔肯雅热(chikungunya)、埃博拉病毒(ebola)和马尔堡病毒(marburg))以及最近以来对抗人类冠状病毒(包括mers-cov)的可能用途，这凸显了这种旧药物可被赋予对抗造成当前疾病大流行局势的新型病毒的用途。为了支持抗击由新型冠状病毒sars-cov-2引起的covid-19的持续爆发的紧迫研究，我们的重点是以新颖且对环境和工业友好的方式来合成替洛隆。甚至，中间步骤中的化合物是广泛用于染料、塑料、医药、电致发光材料等的制备的。因此，其合成方法的研究从药物开发和材料合成的角度看具有广泛的应用。

2、本发明方法提供了一种有效、安全、成本有效的方法来制备2，7-二羟基芴酮(ii)，以用于替洛隆二盐酸盐(ii)和其他替洛隆盐形式的全合成。化合物(i)是作为口服活性干扰素诱导剂是已知的最终化合物(ii)的中间体。

3、文献先例支持从不同角度制备目标化合物替洛隆。根据andrews(j.med.chem.1974，17，8，882-886)用于合成替洛隆的方法，作为中间步骤之一，合成4，4-二羟基-[1，1-联苯]-2-甲酸，但进一步发现化合物4，4-二羟基-[1，1-联苯]-2-甲酸不能与zncl2充分混合并在200℃下转化为2，7-二羟基-9-h-芴酮，尤其是当反应规模较大时。之后burke等人展示了一种到替洛隆盐酸盐的合成途径(synthetic communications，1976，6(5)，371-376)，但是他们没有明确提及用于与合成相关的中间步骤的实际收率和条件。此外，替洛隆的全合成通过利用多步氧化法的新方法来制备(j material chem.2008，18，3361-3365；中国专利，专利号：cn102424651a，俄罗斯专利，专利号：ru2444512c1)。由于高成本(tetrahedron，2019，75(2)，236-245，organic letters，2017，19(5)，1140-1143)、危险操作、高温反应、复杂且大量的溶剂的缺点，难以在工业化制备中获得满意的结果。

4、先前报道的程序涉及繁琐的步骤，并且每个步骤都需要通过柱色谱法进行纯化，这对于商业操作来说是昂贵且耗时的。

5、发明目的

6、本发明的主要目的是提供用于制备式(e)的2，7-二羟基-9-芴酮的方法。

7、本发明的另一个目的是提供一种用于以高收率制备2，7-二羟基-9-芴酮的方法，该2，7-二羟基-9-芴酮可用于制造式(f)的替洛隆及式(g)的其盐，尤其是替洛隆二盐酸盐((2，7-双[2-(二乙基氨基)乙氧基]-9h-芴-9-酮)。

8、本发明的又一个目的是提供用于合成干扰素诱导剂替洛隆药物((2，7-双[2-(二乙基氨基)乙氧基]-9h-芴-9-酮)的合成方法。

9、本发明的又一个目的是以高化学收率提供(2，7-双[2-(二乙基氨基)乙氧基]-9h-芴-9-酮)。

10、本发明的又一个目的是提供一种用于合成2，7-二羟基芴酮以实现2，7-双[2-(二乙基氨基)乙氧基]-9h-芴-9-酮合成的商业上可行的方法。

11、本发明的又一个目的是提供对于(2，7-双[2-(二乙基氨基)乙氧基]-9h-芴-9-酮)的合成来说用户友好且操作温和的每个步骤。

12、本发明的又一个目的是提供利用较便宜的起始材料的新型方法。

技术实现思路

0、发明概述

1、因此，本发明提供了一种用于制备2，7-二羟基芴酮的方法，其包括以下步骤：

2、

3、i.使式(a)的芴、有机溶剂和无机碱(矿物碱，mineral alkali)在20至30℃范围内的室温下反应，接着过滤、混合冰、共混并再次过滤，获得式(b)的芴酮；

4、

5、ii将步骤(i)中所获得的式(b)的芴酮、水以及浓硫酸和浓硝酸的1：1比率的混合酸回流，接着过滤，获得式(c)的2，7-二硝基-9-芴酮；

6、

7、iii.将步骤(ii)中所获得的式(c)的2，7-二硝基苯-9-芴酮溶解在水醇溶液中，接着在回流条件下加入铁粉和浓盐酸，接着抽滤，获得式(d)的2，7-二氨基-9-芴酮；

8、

9、iv将步骤(iii)中所获得的式(d)的2，7-二氨基-9-芴酮溶解在比率为1∶1.33的水和无机酸(矿物酸，mineral acid)中，加入亚硝酸钠，在-10℃至0℃范围内的温度下冷却，接着与无机酸和水回流并过滤，获得式(e)的2，7-二羟基-9-芴酮。

10、在本发明的一个实施方案中，在步骤(i)中，使用的无机碱是1.2当量的氢氧化钠或氢氧化钾。

11、在本发明的另一个实施方案中，在步骤(iii)中使用的醇选自由乙醇、甲醇、异丙醇组成的组，优选是乙醇。

12、在本发明的又一个实施方案中，在步骤(iv)中，使用的无机酸选自由浓盐酸、浓硫酸或氢溴酸组成的组，优选是硫酸。

13、在本发明的又一个实施方案中，在步骤(iv)中，用于回流的无机酸是硫酸。

14、在本发明的又一个实施方案中，2，7-二羟基-9-芴酮可用于合成式(f)的替洛隆及式(g)的其盐，其可用作免疫调节剂并且可用作广谱抗病毒剂，并且所述方法包括以下步骤：

15、

16、其中x＝cl、br、i、f、柠檬酸根、草酸根、马来酸根、磷酸根、酒石酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、四氟硼酸根；

17、i.将权利要求1中所获得的2，7-二羟基芴酮溶解在有机溶剂中，并且加入2-溴-n，n-二乙基乙胺氢溴酸盐和无机碱，接着在75℃至160℃、优选85-110℃范围内的温度下回流，得到式(f)的2，7-双[2-(二乙基氨基)乙氧基]-9h-芴-9-酮[替洛隆]，接着用酸酸化以得到式(g)的替洛隆盐。

18、在本发明的又一个实施方案中，有机溶剂选自由四氢呋喃、1，4-二烷、甲苯、苯、乙腈、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲亚砜、乙酸乙酯或丙酮组成的组，优选是乙腈。

19、在本发明的又一个实施方案中，使用的无机碱是koh。

20、在本发明的又一个实施方案中，替洛隆盐选自由氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、柠檬酸盐、草酸盐、马来酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐、四氟硼酸盐组成的组。

21、在本发明的又一个实施方案中，替洛隆二盐酸盐是口服活性干扰素诱导剂。