皮肤外用组合物及其利用、以及皮肤外用组合物原料的制作方法

本发明涉及皮肤外用组合物及其利用、以及皮肤外用组合物原料。详细而言，本发明涉及用于抑制由光老化引起的皱纹形成的皮肤外用组合物及其利用、以及皮肤外用组合物原料。

背景技术：

1、在高龄化社会进展的现代，不仅健康长寿，而且qol(生活品质，quality of life)的提高成为课题。抗衰老领域中的皮肤美容对于高龄者的qol提高是极其重要的，对其的关注正在提高。

2、已知在伴随年龄增长的皮肤老化中，有内源性老化(自然老化)和外源性老化(非专利文献1)。其中，由以紫外线(uv)为主的太阳光引起的外源性老化被称为光老化，被认为是皮肤老化的主要原因。

3、伴随老化的最重要的皮肤的外观变化之一，有皱纹形成。可以认为面部皱纹的80％是由光老化引起的。此外，已知由自然老化引起的皱纹形成与由光老化引起的皱纹形成在质上也不同，前者为细而浅的皱纹，与此相对，后者形成深的皱纹(非专利文献2)。因此，可以认为抑制由光老化引起的皱纹形成对于提高高龄者的qol是重要的。

4、在被暴露于uv的皮肤中，由光老化引起的皱纹形成发生的作用机理被认为如下。从被暴露于uv的表皮细胞，过剩地分泌白介素1α(il-1α)、白介素6(il-6)、白介素8(il-8)这样的炎症性细胞因子。通过从表皮细胞被过剩地分泌的炎症性细胞因子，从而从表皮细胞、成纤维细胞、中性粒细胞等分泌细胞外基质分解因子。细胞外基质被局部地分解成为触发，形成皱纹(非专利文献3、4)。

5、关于由光老化引起的皱纹的形成抑制，虽然研究了各种原料，但是决定性的原料目前未发现。在作为皮肤外用组合物而应用的情况下，也考虑将不同的特性、不同的作用机理的原料多种联用。因此，要求新的具有抗皱纹作用的原料(例如，皱纹形成抑制剂等)。

6、以胞苷酸为代表的核苷酸及其类似物是在生物体内或食品中广泛包含的化合物，可以说是安全性高的原材料。核苷酸及其类似物由于获得性和稳定性这样的特性而广泛地被研究了应用。然而，如以下所示，关于胞苷酸、尿苷酸和它们的类似物有助于由光老化引起的皱纹形成的抑制，不存在有用的认识。

7、在专利文献1中，记载了含有嘌呤系核酸相关物质和嘧啶系核酸相关物质的胶原产生促进用组合物。然而，专利文献1中实质上公开的发明为由腺苷酸与尿苷酸的联用得到的胶原产生促进用组合物，关于尿苷酸单体的使用和胞苷酸的使用，没有实质性的公开。除此以外，胶原产生、与由炎症性细胞因子而引起的光老化是完全不同的途径。即，专利文献1与关于由光老化引起的皱纹形成的抑制的本发明，技术领域不同，专利文献1中关于由光老化引起的皱纹形成的抑制，完全没有公开。

8、在专利文献2中，记载了治疗或防止由施与嘧啶核苷酸前体引起的、伴随细菌、病毒等的感染而发生的系统性炎症性反应综合征引起的组织损伤的方法。然而，实质上公开的是尿苷或三乙酰尿苷的使用，关于胞苷、胞苷酸、尿苷酸的应用，没有实质性的公开。此外，专利文献2所公开的是系统性的抗炎症剂，完全没有与皮肤中的光老化有关的记载。进一步，关于作为经口剂和注射剂的应用有记载，另一方面，关于作为外用剂的应用，完全没有公开和启示。除此以外，来源于所感染的微生物的外源性物质是被称为pamps(病原相关分子模式分子，pathogen-associated molecular pattern molecules)的炎症引发物质，但被认为与光老化有关系的是被称为damps(损伤相关分子模式分子，damage-associatedmolecular pattern molecules)的炎症引发物质。即，专利文献2与关于由光老化引起的皱纹形成的抑制的本发明，技术领域不同。

9、在专利文献3中，关于防止由胞苷及其类似物引起的皮肤的色素沉积的组合物有记载。关于尿苷、尿苷酸、胞苷酸，没有实质性的公开。作为该文献所记载的防止色素沉积的作用机理，记载了通过抑制唾液酸转移酶的活性，从而抑制在黑素细胞的树状突起中观察到的膜结合复合糖质的合成，抑制黑素体从上述糖质参与的黑素细胞向角质形成细胞的移动。专利文献3所记载的作用机理为与由光老化引起的皱纹形成完全不同的途径。即，专利文献3与关于由光老化引起的皱纹形成的抑制的本发明，技术领域不同。

10、在专利文献4中，关于由尿苷的磷酸酯或其生理学上容许的盐带来的、透明质酸的产生促进作用、和特应性皮炎的预防/治疗效果有记载。在专利文献4中，关于胞苷酸的使用没有实质性的公开。进一步，专利文献4仅证实了透明质酸的产生促进，关于在作为皮肤外用剂而使用的情况下可以预防/治疗特应性皮炎没有能成为证明的实施例。除此以外，所谓特应性皮炎，如非专利文献5所记载的那样，是抗原或刺激物质向皮肤内侵入，固有免疫与获得性免疫被激活，其结果通过引发th2型优势的免疫反应从而引起的免疫反应，为与光老化完全不同的作用机理。即使作为皮肤外用剂的用途，特应性皮炎的预防/治疗也是医药或与医药类似的技术领域，与关于在化妆品等中被诉求的光老化的抑制的本发明完全不同。

11、如以上所记载的那样，专利文献1～4和其它公知文献所公开的发明对成为本发明的对象的现象(由光老化引起的皱纹形成的抑制)及其作用机理等，完全没有记载或启示，技术领域不同。

12、现有技术文献

13、专利文献

14、专利文献1：日本特开2010-215648号公报

15、专利文献2：日本特表平8-503699号公报

16、专利文献3：日本特表2016-510760号公报

17、专利文献4：国际公开2019/021988号

18、非专利文献

19、非专利文献1：日本香粧品学会誌vol.41,no.3,pp.240-243(2017)

20、非专利文献2：日本香粧品学会誌vol.41,no.3,pp.244-245(2017)

21、非专利文献3：日本香粧品学会誌vol.37,no.1,pp.11-16(2013)

22、非专利文献4：日本香粧品学会誌vol.43,no.2,pp.109-112(2019)

23、非专利文献5：アレルギー68卷7号p.815-822(2019)

技术实现思路

1、发明所要解决的课题

2、本发明的课题在一个侧面，提供具有抑制由光老化引起的皱纹形成的效果的、新的并且安全性高的皮肤外用组合物及其利用方法。此外，本发明的课题在其它侧面，提供能够作为该皮肤外用组合物的原料而使用的皮肤外用组合物原料。

3、用于解决课题的手段

4、本发明人为了达到上述目的而进行了深入研究，结果首次发现，嘧啶核苷酸或其前体具有对由光老化引起的皱纹形成的抑制有用的性质，从而完成了本发明。

5、发明的效果

6、根据本发明，在一个侧面，可以提供具有抑制由光老化引起的皱纹形成的效果的、新的并且安全性高的皮肤外用组合物及其利用方法。此外，根据本发明，在其它侧面，可以提供能够作为该皮肤外用组合物的原料而使用的皮肤外用组合物原料。