局部使用AKT抑制剂来预防、治疗和改善皮肤疾病、病况和病症的组合物和制剂的制作方法

背景技术：

1、脂溢性角化病(sk)是一种良性皮肤肿瘤，其通常随着个体年龄的增长而发生，并且最常见于超过50岁的人群。这种赘生物影响了超过8000万美国人，虽然不是癌性的，但可能令人生厌或在外观上是不期望的。通常，sk出现在头部、颈部或躯干上，并表现为多种不同的形态，诸如凸起、平坦、鳞状、蜡状以及浅棕褐色至黑色。sk的大小可以从几毫米到几厘米不等，并且可以在一个个体上作为单个或多个病变出现。sk是在表皮棘层中增殖的角质形成细胞的突变和克隆扩增的结果。虽然sk不是恶性的，但它与恶性肿瘤有许多共同特征，并且超过80％的sk有癌基因突变)。这些突变中的许多发生在参与肿瘤生长、角质形成细胞分化以及细胞凋亡或细胞死亡的基因中。

2、尽管是由于克隆突变造成的，sk并不具有任何恶性潜力，因为与皮肤癌不同，sk具有p53肿瘤抑制基因的正常活性。akt激酶，也称为蛋白激酶b(pkb)，是酪氨酸激酶/pi3k/akt/mtor和ras/丝裂原活化蛋白激酶途径(其为肿瘤发生/肿瘤抑制途径)中的中心节点。akt是由被称为akt1、akt2或akt3的三种同工型组成的丝氨酸/苏氨酸激酶家族。akt1抑制细胞凋亡机制并参与细胞存活途径，可以促进蛋白质合成，并且在促进组织生长的细胞途径中非常重要。akt活性的增加可以阻断p53途径，从而防止细胞凋亡或正常细胞死亡，同时促进导致肿瘤的不受调节的生长。sk显示出升高的akt磷酸化水平，这将表明akt在这些细胞中更具活性，从而导致细胞死亡的减少和良性肿瘤形成细胞的生长和增殖的增加。

技术实现思路

1、目前治疗sk的方法包括浅表刮除术、冷冻或刮除或削痂术，或者使用高浓度过氧化氢(40％w/w)对sk进行化学消融，这可能导致皮肤刺激和对健康角质形成细胞的损伤。用于治疗sk的替代性策略是靶向并抑制akt，并随后靶向并抑制在sk中调节肿瘤发展的途径。

2、akt抑制剂(在本文称为化合物1)，由下式表示：

3、

4、以及其药学上可接受的盐，其特别难以溶解成易于施用、治疗有效且对皮肤无刺激的组合物。

5、用于配制其它小分子化合物的常用溶剂，诸如轻质矿物油或水，不能溶解化合物1以用于临床上可接受的组合物。因此，迫切需要开发可以在减少皮肤刺激的情况下局部地递送以治疗诸如脂溢性角化病等皮肤病症的包含化合物1的局部组合物。

6、在第一方面，本公开提供了一种局部药物组合物。局部药物组合物包含具有以下结构的化合物：

7、和/或

8、或其药学上可接受的盐或互变异构体，以及选自(a)-(g)的一种或多种赋形剂：

9、a)c2-6醇；

10、b)有机溶剂和/或穿透促进剂；

11、c)抗氧化剂；

12、d)防腐剂；

13、e)水；

14、f)ph调节剂；以及

15、g)胶凝剂，

16、其中c2-6醇、有机溶剂和/或穿透促进剂、抗氧化剂、防腐剂、水、ph调节剂和胶凝剂在本文定义和描述。在一些实施方案中，组合物可以以约0.01％至约10％、约0.01％或约10％化合物1(例如，化合物11h互变异构体和/或化合物1 2h互变异构体)或其盐配制。在一些实施方案中，组合物可以以约0.01％至约5％、约0.01％或约5％化合物1(例如，化合物11h互变异构体和/或化合物1 2h互变异构体)或其盐配制。在一些实施方案中，组合物可以以约0.1％至约10％、约0.1％或约10％化合物1(例如，化合物1 1h互变异构体和/或化合物12h互变异构体)或其盐配制。在一些实施方案中，组合物可以以约0.1％至约1％、约0.1％或约1％化合物1(例如，化合物1 1h互变异构体和/或化合物1 2h互变异构体)或其盐配制。在一些情况下，组合物每天施用一次或两次。例如，组合物每天施用两次。在一些情况下，组合物施用约2周至约8周。在一些情况下，组合物施用约2周。在一些情况下，组合物施用约4周。

17、在第二方面，本公开提供了一种局部药物组合物，该组合物包含具有以下结构的化合物：

18、和/或或其药学上可接受的盐或互变异构体，以及五种或更多种赋形剂，包括乙醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、水、羟丙基纤维素、任选的抗氧化剂和任选的防腐剂，其中抗氧化剂和防腐剂在本文定义和描述。在一些实施方案中，组合物可以以约0.01％至约10％、约0.01％或约10％化合物1(例如，化合物1 1h互变异构体和/或化合物1 2h互变异构体)或其盐配制。在一些实施方案中，组合物可以以约0.01％至约5％、约0.01％或约5％化合物1(例如，化合物1 1h互变异构体和/或化合物1 2h互变异构体)或其盐配制。在一些实施方案中，组合物可以以约0.1％至约10％、约0.1％或约10％化合物1(例如，化合物1 1h互变异构体和/或化合物1 2h互变异构体)或其盐配制。在一些实施方案中，组合物可以以约0.1％至约1％、约0.1％或约1％化合物1(例如，化合物1 1h互变异构体和/或化合物1 2h互变异构体)或其盐配制。在一些情况下，组合物每天施用一次或两次。例如，组合物每天施用两次。在一些情况下，组合物施用约2周至约8周。在一些情况下，组合物施用约2周。在一些情况下，组合物施用约4周。

19、在第三方面，本公开提供了一种治疗有需要的对象的皮肤疾病、病况或病症的方法，该方法包括向对象施用如本文所述的组合物。在一些实施方案中，组合物可以以约0.01％至约10％、约0.01％或约10％化合物1(例如，化合物1 1h互变异构体和/或化合物12h互变异构体)或其盐配制。在一些实施方案中，组合物可以以约0.01％至约5％、约0.01％或约5％化合物1(例如，化合物1 1h互变异构体和/或化合物1 2h互变异构体)或其盐配制。在一些实施方案中，组合物可以以约0.1％至约10％、约0.1％或约10％化合物1(例如，化合物1 1h互变异构体和/或化合物1 2h互变异构体)或其盐配制。在一些实施方案中，组合物可以以约0.1％至约1％、约0.1％或约1％化合物1(例如，化合物1 1h互变异构体和/或化合物1 2h互变异构体)或其盐配制。在一些情况下，组合物每天施用一次或两次。例如，组合物每天施用两次。在一些情况下，组合物施用约2周至约8周。在一些情况下，组合物施用约2周。在一些情况下，组合物施用约4周。

20、在第四方面，本公开提供了一种试剂盒，其包括处于管、柔性铝管或层压塑料管中的如本文所述的局部药物组合物，以及使用说明书。

21、在另一方面，本公开提供了一种治疗皮肤病变的方法，该方法包括向皮肤病变局部地施用组合物，该组合物包含：

22、(i)具有以下结构的化合物：

23、或其盐，和/或

24、(ii)具有以下结构的化合物：

25、或其盐，

26、其中组合物中存在的(i)、(ii)或(i)和(ii)的总量为按重量计0.1％至1％。可替代地，组合物中存在的(i)、(ii)或(i)和(ii)的总量为0.01％至10％或0.01％至5％。

27、在一些实施方案中，皮肤病变是角化病。在一些实施方案中，角化病是脂溢性角化病。在一些实施方案中，组合物一天施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，组合物一天施用一次、两次、三次或四次，持续约14天至约28天。在一些实施方案中，组合物一周施用一次、两次、三次、四次或五次。在一些实施方案中，组合物以包括持续约1-7天每天施用1-4次，随后持续约1-7天不施用的周期施用。在一些实施方案中，该周期包括持续约4天每天施用两次，随后持续约4天不施用。在一些实施方案中，该周期重复约2-10次。在一些实施方案中，该周期重复约7次。在一些实施方案中，组合物每天施用至少一次，持续约28天(例如，约一天一次或两次)。在一些实施方案中，组合物每天施用一次，一周三次。在一些实施方案中，施用组合物的总持续时间为约1、2、3、4、5或6个月。

28、在一些实施方案中，该方法还包括皮肤病变的封闭。

29、在一些实施方案中，皮肤病变存在于人类对象上。在一些实施方案中，皮肤病变存在于人类对象的面部、躯干或四肢或其组合上。在一些实施方案中，治疗包括与施用组合物之前相比，医师病变评估(pla)评分改善一级或更多。在一些实施方案中，在施用之前pla评分为至少2。

30、在一些实施方案中，治疗包括使皮肤病变的厚度减小至小于1mm。在一些实施方案中，在施用之前皮肤病变的厚度大于或等于1mm。在一些实施方案中，在施用之前皮肤病变的长度为1mm至15mm，并且在施用之前皮肤病变的宽度为1mm至15mm。

31、在一些实施方案中，治疗包括诱导皮肤病变中的角质形成细胞的细胞凋亡。

32、在一些实施方案中，通过tunel测定来测量细胞凋亡。

33、在一些实施方案中，组合物是凝胶制剂。在一些实施方案中，组合物包含醇、胶凝剂或抗氧化剂，或其中的两种或更多种的组合。

34、在另一方面，本公开提供了一种组合物，其包含：

35、(i)具有以下结构的化合物：

36、(1h互变异构体)或其盐，和/或

37、(ii)具有以下结构的化合物：

38、(2h互变异构体)或其盐，

39、其中组合物中存在的(i)、(ii)或(i)和(ii)的总量为按重量计0.1％至1％。可替代地，组合物中存在的(i)、(ii)或(i)和(ii)的总量为0.01％至10％或0.01％至5％。

40、在一些实施方案中，组合物是凝胶制剂。在一些实施方案中，组合物包含醇、胶凝剂或抗氧化剂，或其中的两种或更多种的组合。在一些实施方案中，组合物还包含防腐剂。在一些实施方案中，组合物还包含胶凝剂。

41、在另一方面，本公开提供了一种组合物，其包含：

42、(i)具有以下结构的化合物：

43、或其盐，和/或

44、(ii)具有以下结构的化合物：

45、或其盐；

46、以及选自(a)-(e)的一种或多种赋形剂：

47、a)醇；

48、b)有机溶剂和/或穿透促进剂；

49、c)抗氧化剂；

50、d)防腐剂；以及

51、e)胶凝剂。

52、在任何前述和即将描述的方面和实施方案中，组合物可包含醇、有机溶剂和/或穿透促进剂、抗氧化剂、防腐剂或胶凝剂，或其中的两种或更多种的组合。组合物可以以本文所述的方法施用。

53、在一些实施方案中，组合物包含醇。在一些实施方案中，醇包括乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、2-丁醇或叔丁醇、丙二醇、(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)、苯氧乙醇，或其中的两种或更多种的组合。在一些实施方案中，醇包括c2-6醇。在一些实施方案中，c2-6醇包括乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、2-丁醇或叔丁醇，或其中的两种或更多种的组合。在一些实施方案中，c2-6醇包括乙醇。在一些实施方案中，c2-6醇以按组合物的重量计1％至30％、5％至30％、10％至30％、5％至20％、10％至20％或约15％的量存在。在一些实施方案中，组合物中存在的醇的总量为按组合物的重量计约1％至约80％。

54、在一些实施方案中，醇包括有机溶剂和/或穿透促进剂。

55、在一些实施方案中，组合物包含有机溶剂和/或穿透促进剂。在一些实施方案中，有机溶剂和/或穿透促进剂包括c2-6亚烷基二醇、c1-3烷基-(och2ch2)1-5-oh、聚乙二醇、甘油、脂肪醇、脂肪酯或脂肪醚，或其中的两种或更多种的组合。在一些实施方案中，c2-6亚烷基二醇是丙二醇；c1-3烷基-(och2ch2)1-5-oh是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；并且聚乙二醇是peg200、peg400或其组合。在一些实施方案中，有机溶剂和/或穿透促进剂包括丙二醇和/或2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。在一些实施方案中，有机溶剂和/或穿透促进剂以按组合物的重量计50％至99％、50％至80％、50％至70％或约60％的量存在。

56、在一些实施方案中，组合物包含抗氧化剂。在一些实施方案中，抗氧化剂包括丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯，或其中的两种或更多种的组合。在一些实施方案中，抗氧化剂包括丁基化羟基甲苯。在一些实施方案中，抗氧化剂以按组合物的重量计0.01％至5％、0.01％至0.2％、0.01％至0.1％或约0.05％的量存在。

57、在一些实施方案中，组合物包含防腐剂。在一些实施方案中，防腐剂包括苯氧乙醇。在一些实施方案中，防腐剂以按组合物的重量计0.5％至5.0％、0.5％至2％或约1％的量存在。在一些实施方案中，组合物还包含按组合物的重量计0％至25％、5％至25％、10％至25％、15％至25％或约20％的量的水。

58、在一些实施方案中，组合物包含胶凝剂。在一些实施方案中，胶凝剂包括羟丙基纤维素。在一些实施方案中，羟丙基纤维素具有700,000da至1,150,000da的平均分子量。在一些实施方案中，胶凝剂以按组合物的重量计0.5％至5％或约2％的量存在。

59、在一些实施方案中，组合物包含乙醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和羟丙基纤维素。在一些实施方案中，乙醇以按重量计10％至30％、10％至20％或约15％的量存在；丙二醇以按重量计10％至30％、10％至20％或约15％的量存在；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇以按重量计30％至70％、40％至60％或约47％的量存在；并且平均分子量为700,000da至1,150,000da的羟丙基纤维素以按组合物的重量计1％至3％或约2％的量存在。在一些实施方案中，乙醇以按重量计约15％的量存在；丙二醇以按重量计约15％的量存在；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇以按重量计约47％的量存在；并且平均分子量为约850,000da的羟丙基纤维素以按组合物的重量计约2％的量存在。

60、在一些实施方案中，组合物还包含抗氧化剂和/或防腐剂。在一些实施方案中，抗氧化剂包括丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚或没食子酸丙酯，或其中的两种或更多种的组合；并且防腐剂包括苯氧乙醇。在一些实施方案中，抗氧化剂包括按重量计0.01％至0.1％或约0.05％的量的丁基化羟基甲苯；并且防腐剂包括按重量计0.5％至2％或约1％的量的苯氧乙醇。在一些实施方案中，抗氧化剂包括按重量计约0.05％的量的丁基化羟基甲苯；并且防腐剂包括按组合物的重量计约1％的量的苯氧乙醇。

61、在一些实施方案中，组合物包含ph调节剂、任选的酸，以及进一步任选的柠檬酸。

62、在一些实施方案中，丙二醇是超精制丙二醇。

63、在一些实施方案中，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇是纯度>99.90％的transcutol hp。

64、在一些实施方案中，组合物中存在的(i)、(ii)或(i)和(ii)的总量为按重量计0.01％至10％、0.1％至10.0％、0.5％至5％、0.5％至2％、0.1％至1％或约1％，或按组合物的重量计约0.1％。

65、在一些实施方案中，(i)、(ii)或(i)和(ii)的总量为按组合物的重量计约1％。

66、在另一方面，本公开提供了一种组合物，其包含：

67、(i)具有以下结构的化合物：

68、或其盐，和/或

69、(ii)具有以下结构的化合物：

70、或其盐；以及乙醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、羟丙基纤维素和任选的抗氧化剂以及任选的防腐剂。

71、在一些实施方案中，抗氧化剂在存在时包括丁基化羟基甲苯；并且防腐剂在存在时包括苯氧乙醇。

72、在一些实施方案中，组合物具有约10000cp至约30000cp的黏度。

73、在一些实施方案中，组合物是药物组合物。在一些实施方案中，组合物是局部组合物。在一些实施方案中，组合物呈凝胶、软膏、洗剂、泡沫或润肤剂的形式。在一些实施方案中，组合物为贴剂、带、膜、薄片(wafer)或绷带的组分。

74、在一个方面，本公开提供了一种治疗有需要的对象的皮肤疾病、病况或病症的方法，其包括向对象施用本文所述的组合物。

75、在一些实施方案中，皮肤疾病、病况或病症是脂溢性角化病、良性肿瘤、恶性肿瘤、寄生虫、皮肤病毒、免疫疾病或病症，或细菌、真菌或微生物感染。在一些实施方案中，皮肤疾病、病况或病症是脂溢性角化病。在一些实施方案中，皮肤疾病、病况或病症是良性肿瘤，其中良性肿瘤是良性血管肿瘤、良性纤维化肿瘤、良性脂肪细胞肿瘤、良性皮脂腺肿瘤、良性表皮肿瘤、良性黑素细胞病变或良性神经肿瘤；皮肤疾病、病况或病症是恶性肿瘤，其中恶性肿瘤是恶性黑素细胞肿瘤、恶性表皮肿瘤、恶性血管肿瘤、恶性转移性肿瘤、恶性脂肪细胞肿瘤、恶性皮脂腺肿瘤或恶性纤维化肿瘤；皮肤疾病、病况或病症是寄生虫，其中寄生虫是锥虫属(trypanasoma)或利什曼原虫属(lieshmania)；皮肤疾病、病况或病症是病毒，其中病毒是传染性软疣病毒或人类乳头瘤病毒；或者皮肤疾病、病况或病症是细菌、真菌或微生物感染，其中细菌、真菌或微生物感染是中耳炎、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)感染、分枝杆菌(mycobacterium)感染、卟啉单胞菌(porphyromonas)感染、沙门氏菌(salmonella)感染、衣原体(chlamydia)感染、结核病、牙龈炎或牙周病。

76、在一些实施方案中，将组合物局部地应用于头部、头皮、面部、耳部、颈部、胸部、背部、乳房下区域、手臂、腿、间擦区(intertriginous zone)、手、脚或腹股沟。在一些实施方案中，组合物每天施用两次。在一些实施方案中，组合物施用约2周至约8周。在一些实施方案中，组合物施用约4周。

77、在一些实施方案中，组合物以脉冲周期的方式施用。在一些实施方案中，组合物在封闭下施用。

78、在一些实施方案中，皮肤疾病、病况或病症是皮肤色素沉着病症。在一些实施方案中，皮肤色素沉着病症是黑棘皮病。

79、在另一方面，本公开提供了一种试剂盒，其包括处于管、柔性铝管或层压塑料管中的局部药物组合物，以及使用说明书。