预防和治疗疼痛和相关症状的方法与流程

背景技术：

1、国际疼痛研究协会(international association for the study of pain，iasp)将慢性疼痛定义为持续或复发超过三个月的疼痛(treede rd等人icd-11的慢性疼痛分类(a classification of chronic pain for icd-11).《疼痛(pain)》.2015年6月；156(6):1003-1007)。急性疼痛往往对由如外科手术等计划的疼痛刺激作出应答而发生，或者是由如滑倒或跌倒等意外事件引起的，所述意外事件引起下椎间盘滑脱，从而导致急性(疼痛持续至多4周)或亚急性(疼痛持续4至12周)下背疼痛阶段。急性和亚急性疼痛通常可以用常规疼痛药物进行治疗，并且通常在损伤愈合或疼痛刺激去除后即可解决。另一方面，慢性疼痛可能持续很长一段时间，并且可能在病因学和对用如阿片类药物或非甾体抗炎药物等常规疼痛药物进行治疗的应答两方面与急性疼痛截然不同。慢性疼痛经常伴有情绪障碍，如抑郁症或焦虑症。

2、几种普遍的慢性疼痛病状是先前的急性疼痛状态转变为慢性状态的结果。该转变的一个此类实例是持续性外科手术后疼痛或ppsp(kehlet h等人持续性外科手术后疼痛：风险因素和预防(persistent postsurgical pain:risk factors and prevention).《柳叶刀(lancet)》.2006年5月13日；367(9522):1618-25)。ppsp是典型的神经病理性疼痛(由体感神经系统的病变或疾病引起的疼痛)，是外科手术之后非常普遍的并发症。发生率根据外科手术类型有所不同。例如，剖腹产发生率在15％范围内，而开胸术后发生率上升至60-70％范围(richebép等人持续性外科手术后疼痛：病理生理学和预防药理学注意事项(persistent postsurgical pain:pathophysiology and preventative pharmacologicconsiderations).《麻醉学(anesthesiology)》.2018年9月；129(3):590-607)。乳腺外科手术后1年的ppsp发生率为40-50％。在所有外科手术中，外科手术后3至36个月期间ppsp的平均发生率为大约40％(johansen a等人普通群体的持续性外科手术后疼痛：研究中的患病率和预测因素(persistent postsurgical pain in a general population:prevalence and predictors in thestudy).《疼痛》2012年7月；153(7):1390-1396)。根据kehlet(同上)，外科手术后持续性疼痛的管理和预防仍然不足。尚未批准任何药物用于ppsp的减少或预防。如果美国的年外科手术率为5000万(nqf认可的外科手术措施，2015-2017最终报告(2015-2017final report)2017年4月20日.全国质量论坛(national quality forum).www.qualityforum.org)，则ppsp预计每年将影响大约2000万美国人。

3、涉及从急性至慢性疼痛或从亚急性至慢性的这种特征转变的疼痛病状的第二实例是下背疼痛。在典型表现中，患者经历亚急性下背疼痛4-12周，然后继续发展为持续性或慢性下背疼痛(clbp)。clbp是美国最常见的慢性疼痛类型，影响超过13％的美国成年人(3200万)(shmagel a等人美国成年人的慢性下背疼痛的流行病学：来自2009-2010全国健康和营养检查调查的数据(epidemiology of chronic low back pain in us adults:data from the2009-2010national health and nutrition examination survey).《关节炎治疗与研究(arthritis care res)》(霍博肯(hoboken)).2016年11月；68(11):1688-1694)。

4、除了上文提及的神经病理性形式的慢性疼痛和慢性下背疼痛之外，其它形式的慢性疼痛包含慢性肌肉骨骼疼痛、纤维肌痛和相关的中枢敏化病状以及内脏疼痛。

5、仍然需要抑制或甚至预防从急性疼痛至亚急性疼痛或甚至进一步从急性或亚急性至慢性疼痛的转变的另外的疗法，以及用于治疗慢性疼痛的疗法。

技术实现思路

1、本公开的一些方面涉及一种治疗经历疼痛或预期经历疼痛的患者的方法，所述方法包括向所述患者基本上每天施用治疗有效量的阿米替丁(amitifadine)，即(+)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(iupac：(1r,5s)-(+)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷)或其药学上可接受的盐，其中阿米替丁的施用为每天施用持续一定时间段，所述时间段包括在所述疼痛的发作之前0-3周和在所述疼痛的所述发作之后约4至约52周。

2、这些方法包含抑制或预防从急性疼痛(即，持续长达4周的具有临床意义的疼痛)至变得慢性的疼痛(即，持续12周或更长时间的具有临床意义的疼痛)的转变。所述方法可能需要抑制或预防从急性疼痛至亚急性疼痛的疼痛(即，持续4周之后并且长达12周的具有临床意义的疼痛)的首次转变。如果确实发生首次转变，则所述方法可以有效抑制或预防从亚急性疼痛至慢性疼痛的二次转变。

3、在一些实施例中，阿米替丁在疼痛或引起疼痛的刺激的发作之前约1-3周开始基本上每天施用，并且持续包括在疼痛的所述发作之后约4周的时间段。

4、在一些实施例中，阿米替丁在疼痛或引起疼痛的刺激的发作之前约1-3周开始基本上每天施用，并且持续包括在疼痛的所述发作之后约12周的时间段。

5、在一些实施例中，阿米替丁在疼痛或引起疼痛的刺激的发作之前约2周开始基本上每天施用。在其它实施例中，阿米替丁与所述疼痛的所述发作或引起所述疼痛的刺激基本上同时开始。

6、一种此类方法涉及抑制或预防首次转变，即急性至亚急性疼痛的转变，所述方法包括在急性疼痛发作或如外科手术或创伤等引起急性疼痛的刺激开始之后，向有需要的患者施用有效量的阿米替丁，即(+)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其盐，其中对从急性疼痛至亚急性疼痛的转变的抑制或预防是通过在急性疼痛或引起急性疼痛的刺激，例如，外科手术的发作之后前3个月期间患者的临床意义上的(在本文中也被称为临床相关的)急性/亚急性疼痛的减少或丧失的时间来测量的，所述时间被定义为在急性疼痛发作之后3个月期间，与安慰剂相比(即，与在相当情况下未接受阿米替丁的患者相比)，根据针对平均每天疼痛强度的周平均值的0-10分数值评定量表(nrs)，疼痛下降至<3所需要的时间。在一些实施例中，阿米替丁每天施用2次，如口服，持续基本上整3个月的时间段。在一些实施例中，阿米替丁的施用在该时间点停止。

7、在该方法中，对向亚急性疼痛的转变的抑制或预防是作为时间的函数来测量的，即，缩短达到一定疼痛阈值所需的时间。例如，在急性疼痛或引起急性疼痛的刺激的发作之后前3个月期间未接受阿米替丁(安慰剂)治疗的患者可能在112天内达到<3的疼痛水平。相反，在急性疼痛或引起急性疼痛的刺激的发作之后前3个月期间接受阿米替丁治疗的患者可能达到<3的疼痛水平。如果经治疗的患者在21天内或比未接受阿米替丁治疗的患者更快达到低疼痛阈值(表示没有转变至亚急性疼痛)，则阿米替丁治疗可以被认为是成功的。如本文所描述的，所述药物的有益效果可以使患者受益，因为即使在截至第3个月结束的治疗停止之后(例如，在第4-6月内不服用阿米替丁)，nrs评分也可以保持低于3(指示没有临床意义上的疼痛)。

8、即使患者错过了第一终点，并且确实发生从急性疼痛至亚急性疼痛的转变，例如，nrs达到4，所述药物的包含中脑边缘多巴胺恢复的多模态效应也可以证明在疼痛的发作之后6个月内将nrs降低至低于3(在本文中也被称为第二终点)。因此，即使阿米替丁治疗不能成功预防任何给定患者向亚急性疼痛的转变，其也可以有效预防向慢性疼痛的转变(如在第6个月的时间点所测量的nrs小于3)。

9、因此，另一种此类方法涉及抑制或预防急性至慢性疼痛的转变，所述方法包括在急性疼痛的发作或如外科手术或创伤等引起急性疼痛的刺激开始之后，向有需要的患者施用有效量的阿米替丁，即(+)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其盐，其中对从急性疼痛至慢性疼痛的转变的抑制或预防是在第6个月时通过临床上重要的持续性外科手术后疼痛来测量的，所述临床上重要的持续性外科手术后疼痛被定义为在前一周期间，与安慰剂相比(即，与在相当情况下未接受阿米替丁的患者相比)，根据0-10分数值评定量表(nrs)，平均疼痛强度在第6个月时≥3。该方法基于负值，因为其确定患者是否已经到达其在6个月时完成的“旅程”的目的地，即所述患者根据nrs的疼痛强度是否大于或等于3。如果经治疗的患者的nrs评分大于或等于3，则向慢性疼痛的转变已经发生。另一方面，如果经治疗的患者的nrs评分低于3，则认为所述治疗在抑制或预防从急性疼痛转变至慢性疼痛的转变方面是有效的。

10、在一些实施例中，患者正在经历或期望经历由外科手术引起的疼痛，并且所述方法可以有效预防从急性疼痛至慢性疼痛的转变，所述慢性疼痛在该特定上下文中被称为持续性外科手术后疼痛(ppsp)。在一些实施例中，所述外科手术是如乳腺外科手术或心血管外科手术等软组织外科手术。在一些实施例中，所述外科手术是骨科外科手术，例如，关节置换外科手术，如髋关节、膝关节或肩关节置换外科手术。

11、在一些实施例中，阿米替丁在外科手术之前约2至3周开始基本上每天施用直到外科手术之前约一天，并且在外科手术之后约一天开始继续施用。由于其独特的多模态作用，在外科手术之前施用阿米替丁可以在外科手术之前的延长时间期间改善一系列不同的症状。作为脑半衰期是其血浆半衰期的大约3倍的单胺再摄取抑制剂，阿米替丁不根据血浆药物水平发挥作用。例如，阿米替丁在最后一次口服给药之后两天内仍在脑中具有活性。因此，即使外科手术患者在外科手术当天早上是禁食(npo)或未口服任何药物的，阿米替丁在前一天晚上的给药下仍具有药理学活性。如本文所使用的，术语“基本上每天(substantially daily/substantially on a daily basis)”是指短暂停止治疗，例如，在规定基础上中断一天或两天的阿米替丁治疗和/或患者疏忽。

12、举例来说，并非每一位经历乳腺外科手术的女性在外科手术之后3至6个月仍患有慢性疼痛，所述女性中只有大约一半仍具有慢性疼痛。考虑到概率，如果阿米替丁与安慰剂相比降低了发生率，则所公开的方法可以被认为是成功的。

13、在一些实施例中，在该时间段期间的至少3周的过程中，每天施用至少一个有效剂量的阿米替丁。在其中已计划刺激或急性疼痛的发作的实施例中，阿米替丁的施用可以适当地在所述刺激，例如，外科手术开始之前开始。在一些实施例中，阿米替丁的施用可以在刺激开始之前约1至3周开始。在一些实施例中，阿米替丁的施用可以持续另外2周、另外4周、另外12周、另外24周、另外36周、另外48周、另外52周或甚至更长时间。在其中未计划急性疼痛刺激的实施例中，阿米替丁的施用可以在其后，如在第零天，例如，损伤当天立即开始。

14、在一些实施例中，人员预期或正在经历外科手术，并且具有疼痛灾难化病史或具有所述疼痛灾难化的症状，即，对疼痛的适应不良反应，所述适应不良反应的特征在于经历疼痛强度升高、残疾增加和难以摆脱疼痛(seminowicz d等人健康个体对疼痛的皮质应答取决于疼痛灾难化(cortical responses to pain in healthy individuals depends onpain catastrophizing).《疼痛》2006年2月；120(3):297-306)。与抑郁症和焦虑症等其它情感障碍不同，疼痛灾难化影响脑区域。换句话说，疼痛不能自动推断出抑郁症或焦虑症或疼痛灾难化或两种或全部三种或全部四种的共诊断。疼痛灾难化是引起患者的术前情绪功能状态和患者是否将产生持续性外科手术后疼痛的主要因素(khan r等人灾难化：术后疼痛的预测因素(catastrophizing:a predictive factor for post-operative pain).《美国外科学杂志(am j surg.)》2011年1月；201(1):122-31)。因此，对持续性外科手术后疼痛(ppsp)的抑制或甚至预防可以通过术前施用有效量(与在相当时间段内未接受阿米替丁的患者相比)的阿米替丁来对疼痛灾难化进行术前抑制而实现。

15、在一些实施例中，患者可能预期或已经经历外科手术，并且患有促成患者的术前情绪功能状态的抑郁症或焦虑症或抑郁症和焦虑症两者病史，或正在经历抑郁症或焦虑症或抑郁症和焦虑症两者病史。术前情绪功能受损，即抑郁症、焦虑症或两者的患者的慢性疼痛结果恶化(katz j等人在乳腺癌外科手术之后的急性疼痛的风险因素和其持续性(riskfactors for acute pain and its persistence following breast cancer surgery).《疼痛》2005年12月15日；119(1-3):16-25)。因此，对持续性外科手术后疼痛(ppsp)的抑制或甚至预防可以通过术前施用有效量(与在相当时间段内未接受阿米替丁的患者相比)的阿米替丁来对抑郁症或焦虑症或两者进行术前抑制而实现。

16、在一些实施例中，患者可能正在预期外科手术，并且正在经历促成患者的术前情绪功能状态的术前疼痛。在外科手术之前患有疼痛和情绪功能受损的患者的慢性疼痛结果恶化(andersen kg等人在乳腺癌外科手术之后的持续性疼痛的发展的预测因素(predictive factors for the development of persistent pain after breastcancer surgery).《疼痛》2015年12月；156(12):2413-2422)。因此，对持续性外科手术后疼痛(ppsp)的抑制或甚至预防可以通过术前施用有效量(与在相当时间段内未接受阿米替丁的患者相比)的阿米替丁来对疼痛进行术前减少而实现。

17、在一些实施例中，经历严重急性疼痛(nrs>4/10)的患者是外科手术后患者。阿米替丁通过对四种下行通路的作用而具有多模态镇痛性质，因此患有严重急性疼痛(nrs>4/10)的外科手术后患者接受治疗有效量的阿米替丁可获得特别的益处。对从急性至慢性疼痛的转变的抑制或预防可以通过减少外科手术后疼痛(psp)(与在相当时间段内未接受阿米替丁的患者相比)来实现。与安慰剂相比，所述方法使ppsp降低，所述ppsp被定义为根据0-10分数值评定量表(nrs)，在外科手术后第6个月时疼痛强度≥3。

18、在一些实施例中，经历严重急性疼痛(nrs>4/10)的患者是外科手术后患者，并且对急性至亚急性转变的发作的抑制或预防可以通过减少外科手术后疼痛(psp)(与在相当时间段内未接受阿米替丁的患者相比)来实现。亚急性时间段是损伤后4周至12周的中间时间。与未接受阿米替丁的患者相比，所述方法使用阿米替丁进行治疗的患者的恢复(定义为根据0-10nrs外科手术后疼痛<3)时间缩短。

19、在一些实施例中，患者正在经历由非外科手术创伤引起的疼痛，如车辆事故、运动损伤、滑倒或跌倒或军事损伤。

20、伴随对从急性至慢性疼痛的转变(包含首次转变和二次转变)的抑制或预防，本发明方法可以改善一种或多种不同类型的相关症状，包含异常性疼痛、痛觉过敏和疼痛相关的情感(情绪)症状，如厌恶、快感缺失、焦虑症、烦躁不安和/或抑郁症，以及疼痛相关的执行功能障碍症状，如(疼痛)灾难化、认知障碍、注意力不集中、冲动性增加和/或动机丧失。

21、在一些实施例中，所述患者可能由于疼痛而表现出认知障碍的症状。在这些实施例中，本发明方法还可以减轻或减少由急性至慢性疼痛转变或急性至亚急性转变引起的皮质灰质损失。

22、在不受任何特定操作理论约束的情况下，阿米替丁被认为通过在三种不同时间环境中的任何一种或多种时间环境中操作的4种不同作用模式，在抑制或预防急性至慢性疼痛转变方面发挥其治疗作用。在本文中也被称为疼痛慢性化的这种转变导致慢性疼痛的状态，即外科手术后持续3-6个月的疼痛。在本公开的实施例的特定上下文中解释了所述作用模式，即对进行外科手术(例如，乳腺外科手术，如乳房肿瘤切除术/乳房切除术)的患者的治疗，急性疼痛的原型原因，以及对从急性疼痛至慢性疼痛的转变的抑制或预防，所述慢性疼痛在外科手术的特定上下文中在本文中被称为持续性外科手术后疼痛(ppsp)。

23、第一时间段在外科手术之前发生。在一些实施例中，阿米替丁施用可以在外科手术之前1或2周开始。易受疼痛慢性化影响的患者可能会表现出一系列由即将进行的外科手术引起的术前心理社会症状：焦虑症、抑郁症、疼痛和疼痛灾难化(对疼痛的沉思；对疼痛症状的放大；对疼痛具有无助感)。在许多患者中，慢性疼痛终生持续并且非常难以治疗。没有药物被批准用于预防或治疗ppsp。

24、由于阿米替丁起效迅速，在术前阶段期间，当更大的社会心理痛苦使易感患者面临ppsp风险时，阿米替丁作为镇痛剂、抗抑郁症剂、抗焦虑症剂和抗疼痛灾难化剂发挥作用。在该阶段期间有四种作用模式发挥作用，即抑制血清素(5-ht)再摄取、抑制去甲肾上腺素(ne)再摄取、抑制多巴胺(da)再摄取以及血清素2c(5-ht2c)受体部分激动。5-ht、ne和da转运蛋白sert、net和dat的再摄取抑制分别引起这三种下行通路的调节，从而导致镇痛，并且减少焦虑症和抑郁症症状。血清素2c在特定前脑回路处的部分激动也会引起镇痛、情感(情绪)症状缓解以及疼痛灾难化症状的减轻。

25、第二时间段在外科手术之后最初4周期间发生，所述第二时间段是患者正在经历最大急性疼痛的时间段。年轻患者、接受更具侵入性外科手术(例如，乳房肿瘤切除术加腋窝探查术(axillary exploration))的患者、接受辅助化疗或放疗的患者以及患有严重术后疼痛的患者更有可能经历从急性至慢性疼痛的转变。在该时间段期间，阿米替丁疗法可以通过使由伴随的焦虑症、抑郁症和疼痛灾难化引起的疼痛放大最小化来减弱疼痛。这进而可以改善与疼痛相关的疼痛和情绪/认知症状，所述症状触发向慢性疼痛的长期转变，并且因此抑制或预防疼痛慢性化的发作。

26、上文提及的相同的作用模式5-ht、ne和da再摄取抑制也在该时间段内发挥作用。所述模式各自继续调节三种下行通路，以减轻疼痛和情感症状。类似地，5-ht2c部分激动继续调节5-ht2cr特异性前脑回路，从而导致镇痛、减少疼痛灾难化和调节情感症状。

27、在患者正在接受伴随阿片类疗法的情况下，由于阿米替丁是非阿片类镇痛剂，因此其也可以有效减少阿片类剂量(阿片类适度性(opioid-sparing))。通过对严重疼痛、焦虑症、抑郁症、痛觉过敏和疼痛灾难化进行多模态活动，阿米替丁可以进一步减轻术后疼痛，并且减少急性疼痛药物(例如，阿片类)的需求，由此减少潜在的副作用并且加快恢复，同时降低疼痛慢性化的可能性。

28、第三时间段在外科手术之后4-12周发生。持续疼痛具有侵入性，并且可以导致认知障碍(例如，注意力不集中、冲动性)和动机丧失。持续的疼痛也令人反感(不愉快)，从而导致焦虑症和抑郁症(情绪障碍)。前脑的情绪/认知中心前额叶皮质(pfc)将这种痛苦传递到中脑的奖赏中枢(伏隔核或nac)。疼痛导致中脑的多巴胺(da)水平降低，从而导致异常性疼痛(来自通常不引起疼痛的刺激的疼痛)、厌恶、快感缺失(不能感知快乐)、抑郁症和动机受损。异常性疼痛和这些情绪/认知症状可能预示急性至慢性疼痛转变已经开始。因此，本公开的相关方面涉及一种用于激活经历疼痛或预期经历疼痛的患者的前额叶皮质(pfc)的锥体神经元的方法，所述方法包括向所述患者基本上每天施用治疗有效量的阿米替丁，即(+)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(iupac：(1r,5s)-(+)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷)或其药学上可接受的盐，其中阿米替丁的施用为每天施用持续一定时间段，所述时间段包括在所述疼痛的发作之前0-3周和在所述疼痛的所述发作之后约4至约52周。

29、在该时间段期间继续阿米替丁疗法(例如，继续贯穿外科手术后12周)具有若干有益效果。首先，所述阿米替丁疗法可以引起5-ht和ne再摄取抑制，所述再摄取抑制各自继续调节血清素和去甲肾上腺素的下行通路，以减轻疼痛和情感(情绪)症状。类似地，da再摄取抑制引起强直(持续性)da增加，并且因此改善异常性疼痛、厌恶、快感缺失、抑郁症、痛觉过敏和动机丧失。阿米替丁也可以增加血清素2c部分激动(5-ht2c受体的刺激)。如先前所提及的，这种活动具有前额叶镇痛作用，并且可以减少认知障碍(降低冲动性和注意力不集中；改善动机)，并且在治疗疼痛灾难化的同时，提供对异常性疼痛、厌恶、快感缺失、焦虑症、抑郁症和痛觉过敏的进一步改善。重要的是，5-ht2c受体部分激动具有单独的独特功能，即抑制中脑(例如，伏隔核)中的阶段性(或快速/突发性)多巴胺释放。这种活动可以有助于降低滥用阿米替丁的可能性。

30、阿米替丁的多模态、非奖赏性药理学特别适于治疗这些相互关联但不同系列的症状。因此，所述阿米替丁在抑制从急性至慢性疼痛的转变方面可能异常有效，尤其是在易感患者中。患者受益于避免终身痛苦和暴露于替代且低效的具有伴随的危险副作用(例如，阿片类药物)的疗法的可能性。

31、下表中总结了阿米替丁的有益多模态效应。

32、

33、本公开的另一方面涉及一种治疗经历慢性疼痛的患者的方法，所述方法包括向所述患者每天施用治疗有效量的阿米替丁，即(+)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(iupac：(1r,5s)-(+)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷)或其药学上可接受的盐。

34、在一些实施例中，每天施用阿米替丁持续约1-52，例如，约24周。在一些实施例中，所述患者正在经历如慢性下背疼痛等肌肉骨骼疼痛。在一些实施例中，所述患者正在经历如慢性带状疱疹后神经痛等神经病理性疼痛。在一些实施例中，所述患者正在经历如慢性纤维肌痛等中枢性疼痛。在一些实施例中，所述患者正在经历如慢性盆腔疼痛等内脏疼痛。

35、在一些实施例中，所述患者具有疼痛灾难化病史或具有所述疼痛灾难化的症状，所述疼痛灾难化包括对疼痛的适应不良反应，所述适应不良反应的特征在于经历疼痛强度升高、残疾增加或难以摆脱疼痛或认为疼痛将加剧且无法得到改善。在一些实施例中，所述患者具有抑郁症或焦虑症病史或正在经历抑郁症或焦虑症。在一些实施例中，所述患者表现出认知障碍的症状。在一些实施例中，所述患者正在经历快感缺失。

36、在一些实施例中，所述患者是成年女性。

37、在所公开的方法中的任何方法的一些实施例中，所述患者是成年女性。根据一项大型联邦研究，在美国遭受慢性疼痛折磨的5000万人中，女性占大多数(56％)，并且在美国遭受高度影响的致残性慢性疼痛折磨的近2000万中，女性超过1100万(58％)(dahlhamer j等人成人中慢性疼痛和高度影响的慢性疼痛的患病率——美国，2016(prevalence ofchronic pain and high-impact chronic pain among adults-united states,2016).《mmwr发病率和死亡率周报(mmwr morb mortal wkly rep.)》2018年9月14日；67(36):1001-1006)。众所周知，抑郁症与慢性疼痛高度共病，并且女性经历抑郁症的比率是男性经历抑郁症的两倍(van de velde s等人23个欧洲国家的抑郁症的性别差异(genderdifferences in depression in 23european countries).抑郁症的性别差异的跨国变化(cross-national variation in the gender gap in depression).《社会科学与医学(soc sci med.)》2010年7月；71(2):305-313)。因此，本发明方法可以从改善与从急性至慢性疼痛的转变或从急性至亚急性疼痛的转变相关的抑郁症这一另外的角度使女性受益。

38、在一些实施例中，患者是育龄妇女。在这些实施例中，本发明方法利用卵巢激素(雌二醇、孕酮)与多巴胺之间的相互作用。雌二醇与中脑边缘多巴胺回路有关，以放大动机过程。由于阿米替丁具有多种多巴胺能作用，因此据信本发明方法将在处于经期的女性(cycling women)中实现协同结果。

39、本公开的另一方面涉及一种用于激活经历疼痛或预期经历疼痛的患者的前额叶皮质(pfc)的神经元的方法，所述方法包括向所述患者基本上每天施用治疗有效量的阿米替丁，即(+)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(iupac：(1r,5s)-(+)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷)或其药学上可接受的盐，其中阿米替丁的施用为每天施用持续一定时间段，所述时间段包括在所述疼痛的发作之前0-3周和在所述疼痛的所述发作之后约4至约52周。

40、在所公开的方法中的任何方法的一些实施例中，阿米替丁可以以药学上可接受的活性盐，例如盐酸盐的形式施用。阿米替丁以及其中阿米替丁可以基本上不含对应的(-)对映异构体，(-)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的组合物。除了作为对映异构体之外，阿米替丁或(+)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷以在本文中被标记为多晶型物a、b和c的至少三种多晶型形式存在。多晶型物可以以组合或以基本上不含其它多晶型形式中的一种或多种多晶型形式的形式用于药物组合物中。

41、在所公开的方法中的任何方法的一些实施例中，阿米替丁是口服施用的。在一些实施例中，阿米替丁基本上每天施用一次或两次。在一些实施例中，阿米替丁以每天约10至约300mg，并且在一些实施例中以约10mg至约200mg的剂量施用。在所公开的方法中的任何方法的一些实施例中，所述患者正在接受伴随阿片类疗法。

42、所公开的方法提供了优于当前治疗模式的若干优点。例如，阿片类药物对疼痛有效，但是具有滥用倾向，引起痛觉过敏，并且引起焦虑症和抑郁症两者。批准用于慢性疼痛的抗惊厥药物和抗抑郁症药物都不具有多巴胺能活性。相反，阿米替丁在一个分子中具有4种离散的药理学作用：5-ht、ne和da再摄取抑制，以及5-ht2c部分激动。这种多模态药理学引起镇痛，改善与疼痛相关的情感症状，并且改善执行功能和认知。这些性质能够治疗增加慢性疼痛风险的术前症状，以及引起术后疼痛慢性化的疼痛触发的与多巴胺缺乏相关的情感症状。血清素2c部分激动预防伏隔阶段性(突发性)多巴胺释放，由此降低滥用倾向的风险。