泽泻醇B醋酸酯在预防或治疗肥厚型心肌病中的应用

本发明涉及生物医药领域，具体涉及泽泻醇b醋酸酯在预防或治疗肥厚型心肌病中的应用。

背景技术：

1、肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy)是一种因编码肌小节相关蛋白基因突变导致的常染色体显性遗传病。其起病隐匿、发病率高，是诱发恶性心律失常和心源性猝死的主要原因。肥厚型心肌病的具体机制还不清晰，尽管mavacamten(myk-461)可通过靶向抑制心肌肌球蛋白，部分改善因流出道梗阻引起的肥厚型心肌病，但是国内尚无针对肥厚型心肌病的原创特效药。目前，手术治疗仍是重症患者缓解症状的唯一选择，但是手术患者的预后往往不佳。因此，需要研发一种新的用于治疗肥厚型心肌病的药物。

2、泽泻醇b醋酸酯(alisol-b 23-acetate，ab23a)是从泽泻科植物泽泻的块茎中提取的三萜类化合物，是中药材泽泻中最主要的药用成分，其化学式为：c32h50o5。研究表明，ab23a能够通过激活法尼醇受体促进受损的肝脏再生；ab23a能够抑制ige/ag介导的嗜碱性白血病细胞的活化和过敏反应，具有良好的体内外抗炎作用。但是，目前尚未有报道ab23a在制备遗传性肥厚型心肌病治疗药物中的作用。

技术实现思路

1、发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明提供了泽泻醇b醋酸酯(ab23a)在制备预防或者治疗肥厚型心肌病药物中的应用；本发明应用ab23a在体外直接处理人类胚胎干细胞定向分化获得的心肌细胞，发现ab23a体外处理可以明显抑制人类胚胎干细胞-心肌细胞肥大表型；应用含ab23a的饲料喂养基因突变导致的遗传性肥厚型心肌病小鼠，发现ab23a显著缓解小鼠病理性心肌肥厚并改善了心功能；本发明首次提出了ab23a可以用于制备抗肥厚型心肌病的药物，为治疗肥厚型心肌病提供一种新的途径和手段。

2、本发明还提供一种用于预防或治疗肥厚型心肌病及其引起的病症的药物组合物。

3、技术方案：为了实现以上技术目的，本发明提供泽泻醇b醋酸酯在制备预防或治疗肥厚型心肌病及其引起的病症的药物中的应用。

4、其中，所述肥厚型心肌病包括传性肥厚型心肌病以及遗传性肥厚型心肌病引起的病症。

5、其中，所述肥厚型心肌病包括病理性心肌肥厚、心脏重量或左心室重量增加。

6、其中，所述肥厚型心肌病包括心肌组织中肥厚标志物的表达显著升高。

7、其中，所述肥厚型心肌病包括因遗传性肥厚型心肌病导致的心肌细胞面积增大和/或心肌纤维化水平升高。

8、其中，所述肥厚型心肌病人源心肌细胞面积增大，心肌肥厚标志物水平升高。

9、其中，所述泽泻醇b醋酸酯通过抑制心肌细胞肥大表型在制备预防或治疗肥厚型心肌病及其引起的病症的药物中的应用。

10、本发明所述用于预防或治疗肥厚型心肌病及其引起的病症的药物组合物，所述药物组合物其含有泽泻醇b醋酸酯作为活性成分和药学上可接受的载体。

11、其中，所述的药物组合物的剂型是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。

12、本发明所述的药物组合物在制备预防或治疗肥厚型心肌病及其引起的病症的药物中的应用。

13、本发明发现泽泻醇b醋酸酯(ab23a)的新的医药用途，其可以抗肥厚型心肌病以及肥厚型心肌病引起的病症。同时，泽泻醇b醋酸酯是中药材泽泻中最主要的药用成分，对生物体来说更加安全，在临床上具有良好的应用前景。

14、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：

15、相比目前采用动物来源的细胞模型进行ab23a的体外研究，本发明利用人类胚胎干细胞定向分化获得人源心肌细胞，并建立了体外人源心肌细胞肥大模型。所述体外人源心肌细胞肥大模型能够有效避免因动物来源的心肌细胞与人类心肌细胞存在的巨大差异导致的研究结果不匹配人类心脏疾病发展的情况，本发明通过ab23a体外直接处理发现其可明显抑制人类胚胎干细胞-心肌细胞肥大表型。此外，本发明利用myh6基因r404q突变的肥厚型心肌病小鼠模型(myh6r404q)，该模型具有遗传性心肌肥厚、心脏面积增大、心脏及左心室重量增加等特征。myh6r404q小鼠喂食含ab23a的饲料后，显著改善小鼠遗传性病理性心肌肥厚的症状。

16、本发明采用ab23a体外直接处理肥大的人类胚胎干细胞诱导获得的心肌细胞，显著减小心肌细胞面积，并降低去甲肾上腺素/血管紧张素ⅱ导致的心肌肥厚标志物表达的增高。应用含ab23a的饲料喂养myh6r404q小鼠，降低小鼠左心室和心脏重量，减小心脏体积以及舒张期和收缩期心肌壁厚度，并有效抑制肥厚型心肌病小鼠心肌组织纤维化。

17、本发明通过体外和体内研究发现，ab23a具有治疗肥厚型心肌病的巨大潜能，可以作为新的抗肥厚型心肌病药物进行开发，为治疗肥厚型心肌病提供一种新的途径和手段。同时，本发明为目前抗肥厚型心肌病药物提供了全新的选择和思路，拓宽了抗肥厚型心肌病药物的选择领域，也为该技术领域的发展做出了贡献。

技术特征：

1.泽泻醇b醋酸酯在制备预防或治疗肥厚型心肌病及其引起的病症的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肥厚型心肌病包括传性肥厚型心肌病以及遗传性肥厚型心肌病引起的病症。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肥厚型心肌病包括病理性心肌肥厚、心脏重量或左心室重量增加。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肥厚型心肌病包括心肌组织中肥厚标志物的表达显著升高。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肥厚型心肌病包括因遗传性肥厚型心肌病导致的心肌细胞面积增大和/或心肌纤维化水平升高。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肥厚型心肌病人源心肌细胞面积增大，心肌肥厚标志物水平升高。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述泽泻醇b醋酸酯通过抑制心肌细胞肥大表型在制备预防或治疗肥厚型心肌病及其引起的病症的药物中的应用。

8.一种用于预防或治疗肥厚型心肌病及其引起的病症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物其含有泽泻醇b醋酸酯作为活性成分和药学上可接受的载体。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型优选是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。

10.一种权利要求8所述的药物组合物在制备预防或治疗肥厚型心肌病及其引起的病症的药物中的应用。

技术总结本发明公开了泽泻醇B醋酸酯在制备预防或治疗肥厚型心肌病及其引起的病症的药物中的应用。本发明首次提出了泽泻醇B醋酸酯(AB23a)预防或治疗肥厚型心肌病，本发明应用AB23a在体外直接处理人类胚胎干细胞定向分化获得的心肌细胞，发现AB23a体外处理可以明显抑制人类胚胎干细胞‑心肌细胞肥大表型；应用含AB23a的饲料喂养基因突变导致的遗传性肥厚型心肌病小鼠，发现AB23a显著缓解小鼠病理性心肌肥厚并改善了心功能；AB23a可以用于制备抗遗传性肥厚型心肌病的药物，为治疗肥厚型心肌病提供一种新的途径和手段，AB23a是中药材泽泻中最主要的药用成分，对生物体来说安全，在临床上具有良好的应用前景。技术研发人员：孙宁,邵晨雯,朱文佳,李杜娟受保护的技术使用者：江南大学技术研发日：技术公布日：2024/6/11