用于局部应用的水胶体共混物组合物的制作方法

本说明书涉及用于在身体表面如皮肤或粘膜上局部应用的组合物。因此，本说明书涉及适合制备药物配制品的药学上可接受的共混物。此外，本说明书涉及用于制备共混物和药物配制品两者的方法，以及它们用于药物/药妆品施用的用途。

背景技术：

1、通过皮肤或粘膜递送活性剂是方便、无痛且非侵入性的。由于许多药物化合物的扩散速率较低，这种透皮或局部药物递送通常局限于低分子量药物和具有特定亲脂/亲水平衡的药物，这些药物能够穿透角质层。

2、有效的透皮药物递送通常受到以下限制：有效渗透动力学、渗透所需的时间长度、频繁给药方案的需要、以及通过皮肤或粘膜递送足够治疗量的活性剂所需的透皮组合物的体积大小。

3、熟知的透皮药物的一个实例是双氯芬酸(2-(2,6-二氯苯胺基)苯乙酸)及其包含1％双氯芬酸钠的作为凝胶(1％)的配制品。在美国，适用于缓解关节骨关节炎(适合于局部治疗)引起的疼痛。us 9468618 b2公开了一种将10％双氯芬酸钠凝胶配制为每日一次配制品的方法，以缓解患者的疼痛。us 8716340 b2公开了使用卡波姆作为胶凝剂配制的双氯芬酸钠凝胶配制品。us10117829 b2公开了一种形式为凝胶的透皮或透粘膜配制品，其包含3％wt的双氯芬酸、45％wt的乙醇、20％wt的丙二醇、5％wt的二乙二醇单乙醚和3％wt的肉豆蔻醇。

4、大量可商购的局部配制品显示出对渗透时间增加、给药频率增加、过剩量(以实现所需治疗作用)、配制品的必要物理属性(如肤感和流变性)的需要。

5、为了改善这些方面，可以向组合物中添加与其他成分不相容的特殊成分，例如在水基系统中添加有机硅酮。

6、此外，配制品的制造步骤需要多个步骤、不同的温度条件如高温以熔化固体/分散赋形剂、ph的调节需要以制备凝胶/乳膏配制品。这使得制造工艺繁琐且耗时。总体而言，这导致配制品成本增加。

7、这代表需要增强的局部系统的治疗性能、更好的肤感和流变性、简化的制造工艺和稳定的水性有机硅配制品。因此，似乎需要改进的药学上可接受的共混物，这些共混物可用于适合局部使用的药物配制品中。

技术实现思路

1、本说明书的实施例的一个目的是提供药学上可接受的共混物，这些共混物可用于适合局部使用的药物和/或药妆品配制品中，即用于局部药物递送系统中。

2、本说明书在广义方面涉及包含有机聚硅氧烷增稠剂和水胶体的共混物，这些共混物可用于制备适合局部使用的配制品，如凝胶、软膏、乳膏、乳液等。

3、因此，在第一方面，本说明书涉及药学上可接受的共混物，其包含i)1％至30％(w/w)的有机聚硅氧烷增稠剂；ii)0.5％至8％的水胶体；iii)0.5％至5％(w/w)的第一乳化剂；以及不小于40％的水，以及任选地一种或多种药学上可接受的防腐剂、不超过30％的量的溶剂、和/或ph控制剂。

4、应当理解，在本发明的该第一方面中，有机聚硅氧烷增稠剂和水胶体在水和任选地防腐剂和其他溶剂、ph控制剂等的存在下混合成为共混物，然而，该共混物不含任何活性药物成分。然后，该共混物可用于许多不同的凝胶、乳膏、乳液的药物系统中，其中存在一种或多种活性药物成分以提供活性成分在应用部位(例如在皮肤上)的扩散速率增加的配制品。

5、还应当理解，术语“第一乳化剂”仅是指用于不含api的共混物的乳化剂。包括api的配制品中使用的“第一乳化剂”和“第二乳化剂”可以是相同的特定乳化剂化合物，但也可以是不同的化合物。

6、因此，在另一方面，本说明书涉及药学上可接受的配制品、例如适合局部使用的凝胶，其包含：i)根据本说明书的药学上可接受的共混物，其量为40％-80％(w/w)；ii)1％至3％(w/w)的至少一种活性药物成分(api)；iv)0.5％至5％(w/w)的第二乳化剂；以及任选地一种或多种药学上可接受的另外的防腐剂、不超过30％的量的溶剂、ph控制剂、和/或水。

7、在另一方面，本说明书涉及制备药学上可接受的共混物的方法，该方法包括混合以下成分的步骤：i)1％至30％(w/w)的有机聚硅氧烷增稠剂；ii)1％至8％的水胶体；iii)0.5％至5％(w/w)的乳化剂；以及不小于40％的水，以及任选地一种或多种药学上可接受的防腐剂、不超过30％的量的溶剂、和/或ph控制剂，以制备药学上可接受的共混物。

8、在另一方面，本说明书涉及根据本说明书的药学上可接受的共混物用于制备药物施用剂如凝胶或乳霜的用途。

9、在另一方面，本说明书涉及根据本说明书的药物配制品用于局部药物施用的用途。

技术特征：

1.一种药学上可接受的共混物，其包含：

2.一种药学上可接受的配制品、例如适合局部使用的凝胶，其包含：

3.根据权利要求1或2所述的药学上可接受的共混物或药物配制品，其中所述有机聚硅氧烷增稠剂选自由以下组成的列表：线性或环状聚二甲基硅氧烷，如六甲基二硅氧烷、环五硅氧烷、环六硅氧烷、烷基甲基硅酮聚乙二醇、聚二甲基硅氧烷醇、二苯基硅氧烷-二甲基硅氧烷共聚物、聚苯基甲基硅氧烷、乙烯基苯基硅氧烷-苯基甲基硅氧烷共聚物、三氟丙基甲基硅氧烷-二甲基硅氧烷共聚物、二乙基硅氧烷-二甲基硅氧烷共聚物、乙烯基甲基硅氧烷-二甲基硅氧烷共聚物、乙烯基甲基硅氧烷均聚物、聚苯基-(二甲基氢硅氧基)硅氧烷、甲基氢硅氧烷-苯基甲基硅氧烷共聚物、甲基氢硅氧烷-二甲基硅氧烷共聚物、聚甲基氢硅氧烷、聚乙基氢硅氧烷、三乙基硅氧烷、甲基氢硅氧烷-苯基辛基甲基硅氧烷共聚物、甲基氢硅氧烷-苯基辛基甲基硅氧烷三元共聚物、或其组合。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的药学上可接受的共混物或药物配制品，所述有机聚硅氧烷增稠剂在约25℃下具有小于约2,000,000cst、小于约1,000,000cst、小于约500,000cst、小于约450,000cst、小于约400,000cst、小于约350,000cst、小于约300,000cst、小于约250,000cst、小于约200,000cst、小于约100,000cst、小于约50,000cst、小于约40,000cst、小于约30,000cst、小于约20,000cst、或小于约15,000cst的粘度。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的药学上可接受的共混物或药物配制品，其中所述水胶体是选自以下列表的非纤维素水胶体：角叉菜胶，果胶，海藻酸盐，如海藻酸钠和海藻酸丙二醇酯，黄原胶，瓜耳胶，阿拉伯树胶，刺槐豆胶，如海藻酸盐，如海藻酸钠，如cr 8133、lkx、cr 8223，海藻酸丙二醇酯，如kelcoloidk 3b426和protanal ester sd，例如，海藻酸盐以1％(w/w)至约5％(w/w)、如2％(w/w)至约4％(w/w)、如2％(w/w)至约3％(w/w)的量存在于所述药学上可接受的共混物中。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的药学上可接受的共混物或药物配制品，其中所述水胶体是选自以下列表的纤维素水胶体：纤维素胶、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、羧甲基纤维素(cmc)、乙基纤维素(ec)、甲基纤维素(mc)和胶体微晶纤维素(mcc)。

7.根据权利要求6所述的药学上可接受的共混物或药物配制品，其中所述纤维素水胶体选自甲基纤维素(mc)，如methocel a(美国国际香精香料公司)，具有对应于methocel e、k和f(美国国际香精香料公司)的甲氧基取代度(ds)和羟丙氧基取代度(ms)的羟丙基甲基纤维素(hpmc)。

8.根据权利要求6或7所述的药学上可接受的共混物或药物配制品，其中所述纤维素水胶体的粘度在4000至120,000cst的范围内。

9.根据权利要求6-8中任一项所述的药学上可接受的共混物或药物配制品，其中所述纤维素水胶体以0.5％(w/w)至约5％(w/w)，如1％(w/w)至约5％(w/w)、如2％(w/w)至约4％(w/w)、如2％(w/w)至约3％(w/w)的量存在于所述药学上可接受的共混物中。

10.一种制备药学上可接受的共混物的方法，所述方法包括混合以下成分的步骤：

11.根据权利要求10所述的方法，所述方法包括以下步骤：

12.一种制备药物配制品、例如适合局部使用的凝胶的方法，所述方法包括混合以下成分的步骤：

13.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，所述药学上可接受的共混物或药物配制品是根据权利要求1-9中任一项所述。

14.根据权利要求1-9中任一项所述的药学上可接受的共混物用于制备药物施用剂如凝胶、软膏、乳膏或乳霜的用途。

15.根据权利要求1-9中任一项所述的药物配制品如凝胶、软膏、乳膏或乳液用于局部药物施用的用途。

技术总结本说明书涉及用于在身体表面如皮肤或粘膜上局部应用的组合物。因此，本说明书涉及适合制备药物配制品的药学上可接受的共混物。此外，本说明书涉及用于制备共混物和药物配制品两者的方法，以及它们用于药物施用的用途。技术研发人员：A·A·K·洛哈德,V·穆利,S·科特受保护的技术使用者：营养与生物科学美国1有限责任公司技术研发日：技术公布日：2024/6/5