抗PSMA放射性缀合物及其用途的制作方法

本文提供了结合前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen；psma)的抗体或其抗原结合片段、多核苷酸、载体、宿主细胞、放射性缀合物、抗体药物缀合物以及使用它们治疗癌症的方法。

背景技术：

1、前列腺癌是全世界男性第二大常见癌症，并且是引起癌症相关死亡的第六大主要原因。在全球范围内，每年有大约1,100,000例新病例和300,000例死亡病例，占所有癌症死亡病例的4％。据估计，每6名男性中就有1名将在其一生中被诊断患有该疾病。在美国，超过90％的前列腺癌在局限或局部阶段发现。在这些早期阶段，5年存活率接近100％。然而，当癌症已经转移时，5年存活率降至28％，并且仍然需要对晚期前列腺癌进行有效治疗。

2、前列腺特异性膜抗原(psma)是一种ii型膜蛋白，其在前列腺上皮内瘤(pin)(前列腺上皮内瘤是其中一些前列腺细胞已开始外观和行为异常的病症)以及原发性和转移性前列腺癌中高度表达(bostwick dg等人，prostate specific membrane antigenexpression in prostatic intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma:a studyof 184cases.cancer 1998；82(11):2256-2261)。癌组织中psma的表达与疾病阶段和格里森评分(gleason score)相关(kawakami m等人enhanced expression ofprostate-specific membrane antigen gene in prostate cancer as revealed by in situhybridization.cancer res1997；57(12):2321-2324)。psma表达在来自激素难治性患者的前列腺癌细胞中也较高(wright gl等人，upregulation of prostate-specific membraneantigen after androgen-deprivation therapy.urology 1996；48(2):326-334)，并且已显示psma表达增加是疾病复发的独立标志物(mitsiades cs等人molecularstagingbyrt-pcranalysis forpsaandpsmainperipheralbloodand bone marrow samples is anindependent predictor oftime to biochemical failure following radicalprostatectomy for clinically localized prostate cancer.clin exp metastasis2004；21(6):495-505)。在经手术治疗的前列腺癌中，高水平的psma表达与早期前列腺特异性抗原(psa)的复发相关。psma表达水平与疾病的侵袭性相关，并由此强烈支持psma作为前列腺癌表征和后续治疗的优异靶标。

3、目前针对前列腺癌的治疗包括外科手术、放射疗法和激素疗法。尽管通过激素疗法降低睾酮水平，但前列腺癌也生长时，治疗选择是有限的。这强调了对表达psma的晚期前列腺癌的更多改善的治疗和有效疗法的需要。尽管有这种明确的需要，但开发用于前列腺癌的改进疗法仍然具有挑战性。到2021年8月27日，对前列腺癌进行了约100次临床试验，评价了至少一种psma抑制剂且/或靶向叶酸水解酶1。然而，仅约15％的那些试验具有阳性结果/满足主要终点。大约23％的试验被终止、暂时结束或具有阴性结果/未满足主要终点。另外约29％的试验已完成，但被分类为具有未知或不确定的结果。尽管估计33％的临床试验目前是开放的、计划的或正在进行的，但是鉴于这种毁灭性疾病的低成功率，患者对新的前列腺癌治疗措施的需求仍未满足。

技术实现思路

1、本文提供了一种结合psma的分离的抗体或其抗原结合片段，该分离的抗体或抗原结合片段包含重链互补决定区1(hcdr1)、hcdr2和hcdr3以及轻链互补决定区1(lcdr1)、lcdr2和lcdr3，其中hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3包含以下的氨基酸序列：

2、a.分别rygmh(seq id no:4)、lisydgsnryyadsvkg(seq id no:5)、eressgwfegyfdy(seq id no:6)、ggnnigsksvh(seq id no:7)、dnsdrps(seq id no:8)和qvwdsssdhvv(seq id no:9)；

3、b.分别syywn(seq id no:10)、riyssgntdynpslks(seq id no:11)、grganvglfdy(seq id no:12)、tgsnsniganydvh(seq id no:13)、gninrpl(seq id no:14)和qsydfslsgsv(seq id no:15)；

4、c.分别gygmh(seq id no:16)、visydgsnryyadsvkg(seq id no:17)、dgnwgsldlyfdl(seq id no:18)、tgsssnigadydvh(seq id no:19)、vnnnrps(seq id no:20)和qsydntlsgvv(seq id no:21)；

5、d.分别sygmh(seq id no:22)、visydgsnkyyadsvkg(seq id no:23)、ehydssgyyhgyygmdv(seq id no:24)、sgsssnigsnyvy(seq id no:25)、snnqrps(seq idno:26)、aarddslsgyv(seq id no:27)；

6、e.分别sydmh(seq id no:28)、visfdgsnkyyvdsvkg(seq id no:29)、tyydiltgyshysygmdv(seq id no:30)、rasqgisnyla(seq id no:31)、atstlqs(seq id no:32)和qkynsapft(seq id no:33)；

7、f.分别tygmh(seq id no:34)、fisydgsnkyyadsvkg(seq id no:35)、rdnlrflewfmdv(seq id no:36)、rasqsvrsnla(seq id no:37)、gastrat(seq id no:38)和hqyndwppyt(seq id no:39)；

8、g.分别iysmn(seq id no:40)、sisssssyifyadsvkg(seq id no:41)、ssygady(seqid no:42)、rasqditnfla(seq id no:43)、tastlqs(seq id no:44)和qkynsaplt(seq idno:45)；

9、h.分别sysln(seq id no:46)、sisssssyisyadavkg(seq id no:47)、drgfledyyyyygmdv(seq id no:48)、rasqgisnwla(seq id no:49)、vasslqs(seq id no:50)和qqaysfplt(seq id no:51)；

10、i.分别syyws(seq id no:272)、riyssgstnynpslks(seq id no:273)、vgvwpgafdi(seq id no:274)、sgsssnigsntvn(seq id no:275)、ssnqrps(seq id no:276)和aawddslngvv(seq id no:277)；

11、j.分别gftlsry(seq id no:124)、sydgsn(seq id no:125)、eressgwfegyfdy(seqid no:6)、ggnnigsksvh(seq id no:7)、dnsdrps(seq id no:8)和qvwdsssdhvv(seq idno:9)；

12、k.分别ggsissy(seq id no:130)、yssgn(seq id no:131)、grganvglfdy(seq idno:12)、tgsnsniganydvh(seq id no:13)、gninrpl(seq id no:14)和qsydfslsgsv(seq idno:15)；

13、l.分别vrtfsgy(seq id no:136)、sydgsn(seq id no:125)、dgnwgsldlyfdl(seqid no:18)、tgsssnigadydvh(seq id no:19)、vnnnrps(seq id no:20)和qsydntlsgvv(seqid no:21)；

14、m.分别gftftsy(seq id no:142)、sydgsn(seq id no:125)、ehydssgyyhgyygmdv(seq id no:24)、sgsssnigsnyvy(seq id no:25)、snnqrps(seq id no:26)和aarddslsgyv(seq id no:27)；

15、n.分别gftfssy(seq id no:148)、sfdgsn(seq id no:149)、tyydiltgyshysygmdv(seq id no:30)、rasqgisnyla(seq id no:31)、atstlqs(seq id no:32)和qkynsapft(seqid no:33)；

16、o.分别gftfsty(seq id no:154)、sydgsn(seq id no:125)、rdnlrflewfmdv(seqid no:36)、rasqsvrsnla(seq id no:37)、gastrat(seq id no:38)和hqyndwppyt(seq idno:39)；

17、p.分别gftlsiy(seq id no:160)、sssssy(seq id no:161)、ssygady(seq id no:42)、rasqditnfla(seq id no:43)、tastlqs(seq id no:44)和qkynsaplt(seq id no:45)；

18、q.分别gftfssy(seq id no:166)、sssssy(seq id no:167)、drgfledyyyyygmdv(seq id no；48)、rasqgisnwla(seq id no:49)、vasslqs(seq id no:50)和qqaysfplt(seqid no:51)；

19、r.分别ggsiisy(seq id no:290)、yssgs(seq id no:291)、vgvwpgafdi(seq idno:274)、sgsssnigsntvn(seq id no:275)、ssnqrps(seq id no:276)和aawddslngvv(seqid no:277)；

20、s.分别gftlsrygmh(seq id no:172)、lisydgsnry(seq id no:173)、eressgwfegyfdy(seq id no:6)、ggnnigsksvh(seq id no:7)、dnsdrps(seq id no:8)和qvwdsssdhvv(seq id no:9)；

21、t.分别ggsissyywn(seq id no:178)、riyssgntd(seq id no:179)、grganvglfdy(seq id no:12)、tgsnsniganydvh(seq id no:13)、gninrpl(seq id no:14)和qsydfslsgsv(seq id no:15)；

22、u.分别vrtfsgygmh(seq id no:184)、visydgsnry(seq id no:185)、dgnwgsldlyfdl(seq id no:18)、tgsssnigadydvh(seq id no:19)、vnnnrps(seq id no:20)和qsydntlsgvv(seq id no:21)；

23、v.分别gftftsygmh(seq id no:190)、visydgsnky(seq id no:191)、ehydssgyyhgyygmdv(seq id no:24)、sgsssnigsnyvy(seq id no:25)、snnqrps(seq idno:26)和aarddslsgyv(seq id no:27)；

24、w.分别gftfssydmh(seq id no:196)、visfdgsnky(seq id no:197)、tyydiltgyshysygmdv(seq id no:30)、rasqgisnyla(seq id no:31)、atstlqs(seq id no:32)和qkynsapft(seq id no:33)；

25、x.分别gftfstygmh(seq id no:202)、fisydgsnky(seq id no:203)、rdnlrflewfmdv(seq id no:36)、rasqsvrsnla(seq id no:37)、gastrat(seq id no:38)和hqyndwppyt(seq id no:39)；

26、y.分别gftlsiysmn(seq id no:208)、sisssssyif(seq id no:209)、ssygady(seqid no:42)、rasqditnfla(seq id no:43)、tastlqs(seq id no:44)和qkynsaplt(seq idno:45)；

27、z.分别gftfssysln(seq id no:214)、sisssssyis(seq id no:215)、drgfledyyyyygmdv(seq id no:48)、rasqgisnwl(seq id no:49)、vasslqs(seq id no:50)和qqaysf(seq id no:51)；

28、aa.分别ggsiisyyws(seq id no:296)、riyssgstn(seq id no:297)、vgvwpgafdi(seq id no:274)、sgsssnigsntvn(seq id no:275)、ssnqrps(seq id no:276)和aawddslngvv(seq id no:277)；

29、bb.分别gftlsryg(seq id no:220)、isydgsnr(seq id no:221)、areressgwfegyfdy(seq id no:222)、nigsks(seq id no:223)、dns和qvwdsssdhvv(seq idno:9)；

30、cc.分别ggsissyy(seq id no:226)、iyssgnt(seq id no:227)、argrganvglfdy(seq id no:228)、nsniganyd(seq id no:229)、gni和qsydfslsgsv(seq id no:15)；

31、dd.分别vrtfsgyg(seq id no:232)、isydgsnr(seq id no:233)、ardgnwgsldlyfdl(seq id no:234)、ssnigadyd(seq id no:235)、vnn和qsydntlsgvv(seqid no:21)；

32、ee.分别gftftsyg(seq id no:238)、isydgsnk(seq id no:239、arehydssgyyhgyygmdv(seq id no:240)、ssnigsny(seq id no:241)、snn和aarddslsgyv(seq id no:27)；

33、ff.分别gftfssyd(seq id no:244)、isfdgsnk(seq id no:245)、artyydiltgyshysygmdv(seq id no:246)、qgisny(seq id no:247)、ats和qkynsapft(seqid no:33)；

34、gg.分别gftfstyg(seq id no:250)、isydgsnk(seq id no:251)、agrdnlrflewfmdv(seq id no:252)、qsvrsn(seq id no:253)、gas和hqyndwppyt(seq idno:39)；

35、hh.分别gftlsiys(seq id no:256)、isssssyi(seq id no:257)、arssygady(seqid no:258)、qditnf(seq id no:259)、tas和qkynsaplt(seq id no:45)；

36、ii.分别gftfssys(seq id no:262)、isssssyi(seq id no:263)、ardrgfledyyyyygmdv(seq id no:264)、qgisnw(seq id no:265)、vas和qqaysfplt(seq idno:51)；或者

37、jj.分别ggsiisyy(seq id no:302)、iyssgst(seq id no:303)、akvgvwpgafdi(seq id no:304)、ssnigsnt(seq id no:305)、ssn和aawddslngvv(seq id no:277)。

38、还公开了一种分离的抗体或其抗原结合片段，该分离的抗体或其抗原结合片段包含以下的重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)：

39、分别seq id no:52和53；

40、分别seq id no:54和55；

41、分别seq id no:56和57；

42、分别seq id no:58和59；

43、分别seq id no:60和61；

44、分别seq id no:62和63；

45、分别seq id no:64和65；

46、分别seq id no:66和67；或者

47、分别seq id no:278和279，并且其中抗体或其抗原结合片段结合psma。

48、本公开还提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含与seq id no:52的vh至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％)相同的vh，以及与seqid no:53的vl至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％)相同的vl。

49、本公开还提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含与seq id no:54的vh至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的vh，以及与seq id no:55的vl至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的vl。

50、本公开还提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：seq id no:84、85、86、88、89、90、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、268、269、282、284和288。

51、本公开还提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含与seq id no:84或85的氨基酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的氨基酸序列。

52、本公开还提供了分离的抗体或其抗原结合片段，其包含与seq id no:86或85的氨基酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的氨基酸序列。

53、本公开还提供了分离的抗体或其抗原结合片段，其包含与seq id no:88或89的氨基酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的氨基酸序列。

54、还公开了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含：

55、分别为seq id no:4、5、6、7、8和9的hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3；

56、seq id no:52的vh和seq id no:53的vl；和/或

57、seq id no:84的hc和seq id no:85的lc；并且其中抗体或其抗原结合片段结合psma。

58、还公开了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含：

59、分别为seq id no:4、5、6、7、8和9的hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3；

60、seq id no:52的vh和seq id no:53的vl；和/或

61、seq id no:86的hc和seq id no:85的lc；并且其中抗体或其抗原结合片段结合psma。

62、还公开了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含：

63、分别为seq id no:10、11、12、13、14和15的hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3；

64、seq id no:54的vh和seq id no:55的vl；和/或

65、seq id no:88的hc和seq id no:89的lc；并且其中抗体或其抗原结合片段结合psma。

66、还公开了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含：

67、分别为seq id no:10、11、12、13、14和15的hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3；

68、seq id no:54的vh和seq id no:55的vl；和/或

69、seq id no:90的hc和seq id no:89的lc；并且其中抗体或其抗原结合片段结合psma。

70、还公开了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含：

71、分别为seq id no:16、17、18、19、20和21的hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3；

72、seq id no:56的vh和seq id no:57的vl；和/或

73、seq id no:92的hc和seq id no:93的lc；并且其中抗体或其抗原结合片段结合psma。

74、还公开了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含：

75、分别为seq id no:22、23、24、25、26和27的hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3；

76、seq id no:58的vh和seq id no:59的vl；和/或

77、seq id no:94的hc和seq id no:95的lc；并且其中抗体或其抗原结合片段结合psma。

78、还公开了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含：

79、分别为seq id no:28、29、30、31、32和33的hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3；

80、seq id no:60的vh和seq id no:61的vl；和/或

81、seq id no:96的hc和seq id no:97的lc；并且其中抗体或其抗原结合片段结合psma。

82、还公开了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含：

83、分别为seq id no:34、35、36、37、38和39的hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3；

84、seq id no:62的vh和seq id no:63的vl；和/或

85、seq id no:98的hc和seq id no:99的lc；并且其中抗体或其抗原结合片段结合psma。

86、还公开了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含：

87、分别为seq id no:40、41、42、43、44和45的hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3；

88、seq id no:64的vh和seq id no:65的vl；和/或

89、seq id no:100的hc和seq id no:101的lc；并且其中抗体或其抗原结合片段结合psma。

90、还公开了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含：

91、分别为seq id no:46、47、48、49、50和51的hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3；

92、seq id no:66的vh和seq id no:67的vl；和/或

93、seq id no:102的hc和seq id no:103的lc；并且其中抗体或其抗原结合片段结合psma。

94、本公开还提供了一种结合psma的分离的抗体或其抗原结合片段，其中该分离的抗体或其抗原结合片段是包含两个抗原结合结构域的双互补位抗体，其中第一抗原结合结构域结合psma的第一表位，并且第二结合结构域结合psma上的第二表位。

95、在一些实施方案中，双互补位抗体包含两个抗原结合结构域，其中：

96、第一抗原结合结构域是包含seq id no:4的hcdr1、seq idno:5的hcdr2、seq idno:6的hcdr3、seq id no:7的lcdr1、seq id no:8的lcdr2、seq id no:9的lcdr3、seq idno:52的vh、seq id no:53的vl、seq id no:268的hc和seq id no:269的lc的fab或fab片段；并且第二抗原结合结构域呈包含seq id no:272的hcdr1、seq id no:273的hcdr2、seqid no:274的hcdr3、seq id no:275的lcdr1、seq id no:276的lcdr2、seq id no:277的lcdr3、seq id no:278的vh、seq id no:279的vl、seq id no:282的hc的scfv形式；或

97、第一抗原结合结构域是包含seq id no:4的hcdr1、seq id no:5的hcdr2、seq idno:6的hcdr3、seq id no:7的lcdr1、seq id no:8的lcdr2、seq id no:9的lcdr3、seq idno:52的vh、seq id no:53的vl、seq id no:284的hc和seq id no:269的lc的fab或fab片段；并且第二抗原结合结构域呈包含seq id no:272的hcdr1、seq id no:273的hcdr2、seqid no:274的hcdr3、seq id no:275的lcdr1、seq id no:276的lcdr2、seq id no:277的lcdr3、seq id no:278的vh、seq id no:279的vl、seq id no:288的hc的scfv形式。

98、在一些实施方案中，所公开的分离的抗体或其抗原结合片段属于igg1、igg2、igg3或igg4同种型。

99、在一些实施方案中，分离的抗体或抗原结合片段是igg1同种型。

100、在一些实施方案中，分离的抗体或其抗原结合片段包含ig恒定区或ig恒定区的片段，其中该片段的ig恒定区或该恒定区包含至少一个突变，该至少一个突变导致该抗体或其抗原结合片段与fcγ受体(fcγr)的结合降低。

101、在一些实施方案中，导致蛋白质与fcγr的结合降低的该至少一个突变选自由以下组成的组：f234a/l235a、l234a/l235a、l234a/l235a/d265s、v234a/g237a/p238s/h268a/v309l/a330s/p331s、f234a/l235a、s228p/f234a/l235a、n297a、v234a/g237a、k214t/e233p/l234v/l235a/g236-缺失/a327g/p331a/d365e/l358m、h268q/v309l/a330s/p331s、s267e/l328f、l234f/l235e/d265a、l234a/l235a/g237a/p238s/h268a/a330s/p331s、s228p/f234a/l235a/g237a/p238s和s228p/f234a/l235a/g236-缺失/g237a/p238s，其中根据eu索引进行残基编号。

102、在一些实施方案中，导致抗体或其抗原结合片段与fcγr的结合降低的突变是l234a_l235a_d265s。

103、在一些实施方案中，fcγr是fcγri、fcγriia、fcγriib或fcγriii或它们的任何组合。

104、在一些实施方案中，分离的抗体或其抗原结合片段包含ig恒定区或ig恒定区的片段，其中该片段的ig恒定区或该恒定区包含至少一个突变，该至少一个突变调节抗体的半衰期。

105、在一些实施方案中，调节抗体的半衰期的该至少一个突变选自由以下组成的组：h435a、p257i/n434h、d376v/n434h、m252y/s254t/t256e、m252y/s254t/t256e/h433k/n434f、t308p/n434a和h435r，其中根据eu索引进行残基编号。

106、在一些实施方案中，调节抗体或其抗原结合片段的半衰期的突变是m252y/s254t/t256e突变。

107、本公开还提供了一种编码本公开的分离的抗体或其抗原结合片段的多核苷酸。

108、任选地，编码结合psma的分离的抗体或其抗原结合片段的多核苷酸包含seq idno:68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、104、105、106、108、109、110、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、134、135、270、271、280、281、283、286或289的多核苷酸序列。

109、任选地，编码结合psma的分离的抗体或其抗原结合片段的多核苷酸与seq id no:68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、104、105、106、108、109、110、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、134、135、270、271、280、281、283、286或289的多核苷酸序列至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％)相同

110、本公开还提供了一种包含本公开的多核苷酸的载体。

111、本公开还提供了一种包含本公开的多核苷酸或载体的宿主细胞。

112、本公开还提供了一种放射性缀合物，其包含与对psma具有结合特异性的抗体或其抗原结合片段缀合的至少一种放射性金属络合物，并且其中放射性金属络合物包含放射性金属离子。

113、本公开还提供了一种放射性缀合物，其包含与本公开的抗体或其抗原结合片段中的任一者缀合的至少一种放射性金属络合物，并且其中放射性金属络合物包含放射性金属离子。

114、本公开还提供了一种放射性缀合物，其中抗体或抗原结合片段包含：重链可变结构域，其包含分别为seq id no:4、5和6的hcdr1、hcdr2和hcdr3；以及轻链可变区，其包含分别为seq id no:7、8和9的lcdr1、lcdr2和lcdr3。

115、本公开还提供了一种放射性缀合物，其中抗体或抗原结合片段包含：重链可变区(vh)，其与seq id no:52的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％序列同一性；以及轻链可变区(vl)，其与seq id no:53的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％序列同一性。

116、本公开还提供了一种放射性缀合物，其中抗体或抗原结合片段包含：重链可变区(vh)，其包含seq id no:52的氨基酸序列；以及轻链可变区(vl)，其包含seq id no:53的氨基酸序列。

117、本公开还提供了一种放射性缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含seq id no:84的hc和seq id no:85的lc。

118、本公开还提供了一种放射性缀合物，其中该抗体或抗原结合片段包含seq id no:88的hc和seq id no:89的lc。

119、本公开还提供了一种放射性缀合物，其中抗体或抗原结合片段包含seq id no:86的hc和seq id no:85的lc；并且其中抗体或其抗原结合片段是包含ig恒定区或ig恒定区的片段的igg1，并且其中ig恒定区或该恒定区的片段包含导致抗体或其抗原结合片段与fcγ受体(fcγr)的结合降低的至少一个突变。

120、本公开还提供了一种放射性缀合物，其中抗体或抗原结合片段包含seq id no:90的hc和seq id no:89的lc；并且其中抗体或其抗原结合片段是包含ig恒定区或ig恒定区的片段的igg1，并且其中ig恒定区或该恒定区的片段包含导致抗体或其抗原结合片段与fcγ受体(fcγr)的结合降低的至少一个突变。

121、在一些实施方案中，导致蛋白质与fcγr的结合降低的该至少一个突变选自由以下组成的组：f234a/l235a、l234a/l235a、l234a/l235a/d265s、v234a/g237a/p238s/h268a/v309l/a330s/p331s、f234a/l235a、s228p/f234a/l235a、n297a、v234a/g237a、k214t/e233p/l234v/l235a/g236-缺失/a327g/p331a/d365e/l358m、h268q/v309l/a330s/p331s、s267e/l328f、l234f/l235e/d265a、l234a/l235a/g237a/p238s/h268a/a330s/p331s、s228p/f234a/l235a/g237a/p238s和s228p/f234a/l235a/g236-缺失/g237a/p238s，其中根据eu索引进行残基编号。

122、在一些实施方案中，导致抗体或其抗原结合片段与fcγr的结合降低的突变是l234a_l235a_d265s。

123、本公开还提供了一种放射性缀合物，其中抗体或抗原结合片段包含seq id no:86的hc和seq id no:85的lc；并且其中抗体或其抗原结合片段是包含ig恒定区或ig恒定区的片段的igg1，并且其中ig恒定区或该恒定区的片段包含调节抗体的半衰期的至少一个突变。

124、本公开还提供了一种放射性缀合物，其中抗体或抗原结合片段包含seq id no:90的hc和seq id no:89的lc；并且其中抗体或其抗原结合片段是包含ig恒定区或ig恒定区的片段的igg1，并且其中ig恒定区或该恒定区的片段包含调节抗体的半衰期的至少一个突变。

125、在一些实施方案中，调节抗体的半衰期的该至少一个突变选自由以下组成的组：h435a、p257i/n434h、d376v/n434h、m252y/s254t/t256e、m252y/s254t/t256e/h433k/n434f、t308p/n434a和h435r，其中根据eu索引进行残基编号。

126、在一些实施方案中，调节抗体或其抗原结合片段的半衰期的突变是m252y/s254t/t256e突变。

127、本公开还提供了一种放射性缀合物，其包含与抗体或其抗原结合片段缀合的至少一种放射性金属络合物，其中放射性金属络合物包含与选自以下的放射性金属离子络合的螯合剂：225ac、111in、177lu、32p、47sc、67cu、77as、89sr、90y、99tc、105rh、109pd、111ag、131i、134ce、149tb、152tb、155tb、153sm、159gd、165dy、166ho、169er、186re、188re、194ir、198au、199au、211at、212pb、212bi、213bi、223ra、255fm、227th、177lu、62cu、64cu、67ga、68ga、86y、89zr、111in和34xe。

128、在一些实施方案中，放射性金属离子是225ac。

129、在一些实施方案中，放射性金属离子是111in。

130、在一些实施方案中，放射性金属离子是134xe。

131、在一些实施方案中，放射性金属络合物包含与式(i)化合物或其药学上可接受的盐螯合的放射性金属离子。

132、在一些实施方案中，放射性金属络合物包含与式(ii)化合物或其药学上可接受的盐螯合的放射性金属离子。

133、在一些实施方案中，放射性金属络合物包含与式(iii)化合物或其药学上可接受的盐螯合的放射性金属离子。

134、在一些实施方案中，放射性金属络合物包含与式(iv)化合物或其药学上可接受的盐螯合的放射性金属离子。

135、在一些实施方案中，放射性金属络合物包含与式(v)化合物或其药学上可接受的盐螯合的放射性金属离子。

136、在一些实施方案中，本公开的放射性缀合物包含：

137、(a)用作与螯合剂部分配位的成像剂的放射性金属离子，其中该放射性金属离子是111in并且该螯合剂是式iv的p-scn-bn-dota(s-2-(4-异硫氰基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸)；以及

138、(b)抗psma抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：

139、(i)重链可变区(vh)，其包含具有seq id no:4的氨基酸序列的vh cdr1、具有seqid no:5的氨基酸序列的vh cdr2以及具有seq id no:6的氨基酸序列的vh cdr3；轻链可变区(vl)，其包含具有seq id no:7的氨基酸序列的vl cdr1、具有seq id no:8的氨基酸序列的vl cdr2以及具有seq id no:9的氨基酸序列的vl cdr3；和/或

140、(ii)重链可变区(vh)，其与seq id no:52的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少98％、或100％序列同一性；和/或轻链可变区(vl)，其与seq idno:53的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少98％、或100％序列同一性。

141、在一些实施方案中，本公开的放射性缀合物包含：

142、(a)用作与螯合剂部分配位的成像剂的放射性金属离子，其中该放射性金属离子是111in并且该螯合剂是式iv的p-scn-bn-dota(s-2-(4-异硫氰基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸)；以及

143、(b)抗psma抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：

144、(i)重链可变区(vh)，其包含具有seq id no:10的氨基酸序列的vh cdr1、具有seqid no:11的氨基酸序列的vh cdr2以及具有seq id no:12的氨基酸序列的vhcdr3；轻链可变区(vl)，其包含具有seq id no:13的氨基酸序列的vl cdr1、具有seq id no:14的氨基酸序列的vl cdr2以及具有seq id no:15的氨基酸序列的vl cdr3；和/或

145、(ii)重链可变区(vh)，其与seq id no:54的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少98％、或100％序列同一性；和/或轻链可变区(vl)，其与seq idno:55的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少98％、或100％序列同一性。

146、在一些实施方案中，本公开提供了一种具有以下结构的放射性免疫缀合物：

147、

148、(在本文中也被称为topa-[c7]-苯基硫脲-psma抗体缀合物)，

149、其中m+为锕-225(225ac)，并且

150、其中mab对psma具有结合特异性；例如，

151、(i)其中mab是包含重链(hc)可变区和轻链(lc)可变区的psmb1154抗体多肽，该重链可变区含有seq id no:4和seq id no:5以及seq id no:6的氨基酸序列，该轻链可变区含有seq id no:7和seq id no:8以及seq id no:9的氨基酸序列；和/或

152、(ii)其中mab包含重链可变区(vh)和/或轻链可变区(vl)，该重链可变区与seq idno:52的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少98％、或100％序列同一性，该轻链可变区与seq id no:53的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少98％、或100％序列同一性。

153、在一些实施方案中，本公开提供了一种具有以下结构的放射性免疫缀合物：

154、

155、(在本文中也被称为topa-[c7]-苯基硫脲-psma抗体缀合物)，

156、其中m+为锕-225(225ac)，并且

157、其中mab对psma具有结合特异性；例如，

158、(i)其中mab是包含重链(hc)可变区和轻链(lc)可变区的psmb1183抗体多肽，该重链可变区含有seq id no:10和seq id no:11以及seq id no:12的氨基酸序列，该轻链可变区含有seq id no:13和seq id no:14以及seq id no:15的氨基酸序列；和/或

159、(ii)其中mab包含重链可变区(vh)和/或轻链可变区(vl)，该重链可变区与seq idno:54的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少98％、或100％序列同一性，该轻链可变区与seq id no:55的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少98％、或100％序列同一性。

160、本发明还提供了一种药物组合物，其包含所公开的抗体或其抗原结合片段中的任一者；或所公开的放射性缀合物中的任一者，以及药学上可接受的载剂。

161、本公开还提供了一种治疗受试者中表达psma的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的所公开的抗体或其抗原结合片段中的任一者、所公开的放射性缀合物中的任一者、或所公开的药物组合物中的任一者，持续足以治疗该癌症的时间。

162、在一些实施方案中，受试者患有前列腺癌。

163、在一些实施方案中，受试者患有肾癌(renal cancer)。

164、本公开还提供了一种用本公开的放射性缀合物检测样品中的psma的方法。

165、本公开还提供了一种试剂盒，其包含本公开的抗体或其抗原结合片段中的任一者、放射性缀合物中的任一者、或药物组合物中的任一者。