抗CTLA-4抗体给药方案的制作方法

发明领域本发明涉及抗ctla-4抗体的给药方案，包括用于治疗癌症的给药方案。发明背景细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)，也称为cd152(分化簇152)，是一种细胞表面蛋白受体，其与b7-1(cd80)和b7-2(cd86)相互作用以确保调节性t细胞的正常功能并保护宿主免受自身炎症性疾病的侵害。抗ctla-4单克隆抗体(mab)，比如已批准的抗体伊匹木单抗(ipilimumab)(作为由bristol myers squibb上市)等，已在各种临床前模型中表现出强大而广泛的癌症免疫治疗效果(cite)，并且在临床上既作为单一疗法使用也作为与纳武利尤单抗(抗pd-1，作为由bristol myers squibb上市)的联合疗法的一部分使用。然而，ctla-4单一疗法与抗pd-1/pd-l1疗法相比有更多的免疫疗法相关不良反应(irae)。此外，在接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗联用的黑色素瘤患者中，严重irae(3级和4级)的比率达到55％。严重的irae进一步限制了癌症患者耐受的剂量数。尽管如此，与抗pd-1药物联用可以显著改善多种癌症的应答率和患者生存率。此外，抗ctla-4抗体可以在癌症患者中诱导持久的免疫力。因此，ctla-4仍然是重要的免疫疗法靶标，但在提高抗ctla-4单克隆抗体的安全性和有效性方面仍然存在重大挑战。onc-392是一种针对ctla-4的高选择性人源化单克隆igg1-κ同种型抗体。最近，研究表明onc-392在低ph下与ctla-4解离，使其逃离溶酶体降解并再循环到细胞表面。有多种证据支持这样的观点：即，像onc-392这样的ph敏感抗体不仅比ph不敏感的伊匹木单抗更安全，而且在treg耗竭和肿瘤排斥方面更有效。首先，通过在细胞表面保留ctla-4，onc-392留下了更高的配体密度，以实现更好的adcc。其次，onc-392在肿瘤微环境中在treg耗竭方面更有效。且第三，onc-392在诱导大肿瘤排斥方面明显更有效。然而，本领域需要适当的给药方案以提供安全和有效的使用onc-392的治疗。

背景技术：

技术实现思路

1、本文提供了施用抗ctla-4抗体的方法，其可以包括向受试者施用一个或多个剂量的抗ctla-4抗体。受试者可以患有癌症。本文还提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，其可以包括向受试者施用抗ctla-4抗体。进一步提供了用于治疗癌症的抗ctla-4抗体、用于治疗癌症的包括抗ctla-4抗体的组合物、以及抗ctla-4抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途。抗ctla-4抗体可以与第二抗癌剂组合使用，第二抗癌剂可以是帕博利珠单抗(pembrolizumab)。

2、施用给受试者的抗ctla-4抗体的每个剂量可以独立地为约0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或20mg/kg。抗ctla-4抗体可以约每1、2、3、4、5或6周施用一次，特别是约每3周施用一次。抗ctla-4抗体的每个剂量可以是约3mg/kg、6mg/kg或10mg/kg。可以向受试者施用约10mg/kg的第一剂量、约10mg/kg的第二剂量和约1～6mg/kg的一个或多个后续剂量。每个后续剂量可以是约6mg/kg或3mg/kg。

3、可以施用抗ctla-4抗体以维持约200～300μg/ml、特别是约225～250μg/ml、更特别是225μg/ml或250μg/ml的抗体峰值浓度(cmax)。如果：(a)抗ctla-4抗体在受试者的血液样品中的cmax超过225μg/ml、250μg/ml或300μg/ml；(b)受试者经历了限制性毒性；或(c)受试者正接受癌症治疗并且根据实体瘤疗效评估标准(recist)1.1标准实现了对于抗ctla-4抗体治疗的部分或完全应答，则与前一剂量相比，减少对受试者施用的抗ctla-4抗体的剂量。抗ctla-4抗体可以是静脉内施用的，或者组合物或药物可以旨在用于静脉内施用。

4、抗ctla-4抗体可以包括：(a)轻链可变区，该轻链可变区包括互补决定区(cdr)1、cdr2和cdr3；其中，cdr1包含seq id no:1所示的氨基酸序列；cdr2包含seq id no:2～4中任一项所示的氨基酸序列；cdr3包含seq id no:5所示的氨基酸序列的cdr3；和(b)重链可变区，该重链可变区包括cdr1、cdr2和cdr3，其中，cdr1包含seq id no:6所示的氨基酸序列；cdr2包含seq id no:7～9中任一项所示的氨基酸序列；cdr3包含seq id no:10所示氨基酸序列。抗ctla-4抗体可以包括轻链可变区和重链可变区，其中轻链可变区包括包含seqid no:3所示序列的cdr2，重链可变区包括包含seq id no:9所示序列的cdr2。抗ctla-4抗体可以包括轻链可变区和重链可变区，其中轻链可变区包含seq id no:12所示的序列，重链可变区包含seq id no:16所示的序列。抗ctla-4抗体可以包括轻链和重链，其中轻链包含seq id no:23所示序列，重链包含seq id no:21所示序列。抗ctla-4抗体可以是onc-392。

5、癌症可以是实体瘤。癌症可以是晚期的或转移性的。受试者先前可以表现出对癌症护理标准的失败或不耐受。癌症可以是抗pd-1/pd-l1治疗难治性的或者对于抗pd-1/pd-l1治疗具有抗性的。癌症可以是黑色素瘤、转移性黑色素瘤、pd(l)-1难治性黑色素瘤、非小细胞肺腺癌、转移性非小细胞肺癌、具有驱动突变(例如，egfr/alk突变或其他可靶向突变)的非小细胞肺癌、pd-1-难治性非小细胞肺癌、头颈癌、腺样囊性癌(可以是r/m)、鳞状细胞癌、三阴性(基底型)乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结肠癌、肝细胞癌、其他实体瘤或转移性结直肠癌(可能具有微卫星不稳定性)。

1.施用抗ctla-4抗体的方法，包括向受试者施用一个或多个剂量的抗ctla-4抗体，其中每个剂量独立地为约0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或20mg/kg。

2.权利要求1所述的方法，其中所述抗ctla-4抗体约每1、2、3、4、5或6周施用一次。

3.权利要求2所述的方法，其中所述抗ctla-4抗体约每3周施用一次。

4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述抗ctla-4抗体的每个剂量为约6mg/kg。

5.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述抗ctla-4抗体的每个剂量为约10mg/kg。

6.权利要求1至3中任一项所述的方法，包括施用约10mg/kg的第一剂量、约10mg/kg的第二剂量和约1～6mg/kg的一个或多个后续剂量。

7.权利要求6所述的方法，其中每个后续剂量为约6mg/kg。

8.权利要求6所述的方法，其中每个后续剂量为约3mg/kg。

9.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中施用所述抗ctla-4抗体以维持约200～300μg/ml的峰值浓度(cmax)。

10.权利要求9所述的方法，其中所述维持的cmax为约225～250μg/ml。

11.权利要求9或10所述的方法，其中，如果：(a)所述抗ctla-4抗体在所述受试者的血液样品中的cmax浓度超过300μg/ml；(b)所述受试者经历了限制性毒性；或(c)所述受试者正在接受癌症治疗并且根据实体瘤疗效评估标准(recist)1.1标准实现了对于抗ctla-4抗体治疗的部分或完全应答，则与前一剂量相比，减少对所述受试者施用的抗ctla-4抗体的剂量。

12.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗ctla-4抗体为静脉内施用的。

13.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述抗ctla-4抗体包括：

14.权利要求13所述的方法，其中所述抗ctla-4抗体包括轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包括包含seq id no:3所示序列的cdr2，所述重链可变区包括包含seq idno:9所示序列的cdr2。

15.权利要求14所述的方法，其中所述抗ctla-4抗体包括轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含seq id no:12所示序列，所述重链可变区包含seq id no:16所示序列。

16.权利要求15所述的方法，其中所述抗ctla-4抗体包括轻链和重链，所述轻链包含seq id no:23所示序列，所述重链包含seq id no:21所示序列。

17.权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述受试者患有癌症。

18.权利要求17所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。

19.权利要求18所述的方法，其中所述癌症是晚期的或转移性的。

20.权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已表现出对癌症护理标准的失败或不耐受。

21.权利要求20所述的方法，其中所述癌症是抗pd-1/pd-l1治疗难治性的或对于抗pd-1/pd-l1治疗具有抗性的。

22.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、转移性黑色素瘤、pd(l)-1难治性黑色素瘤、非小细胞肺腺癌、转移性非小细胞肺癌、具有驱动突变(例如egfr/alk突变或其他可靶向突变)的非小细胞肺癌、pd-1难治性非小细胞肺癌、头颈癌、腺样囊性癌(可以是r/m)、鳞状细胞癌、三阴性(基底型)乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结肠癌、肝细胞癌、其他实体瘤和转移性结直肠癌(可以具有微卫星不稳定性)。

23.治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向所述受试者施用一个或多个剂量的抗ctla-4抗体，其中每个剂量独立地为约0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或20mg/kg。

24.权利要求23所述的方法，其中所述抗ctla-4抗体约每1、2、3、4、5或6周施用一次。

25.权利要求24所述的方法，其中所述抗ctla-4抗体约每3周施用一次。

26.权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述抗ctla-4抗体的每个剂量为约6mg/kg。

27.权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述抗ctla-4抗体的每个剂量为约10mg/kg。

28.权利要求23至25中任一项所述的方法，其包括施用约10mg/kg的第一剂量、约10mg/kg的第二剂量和约1～6mg/kg的一个或多个后续剂量。

29.权利要求28所述的方法，其中每个后续剂量为约6mg/kg。

30.权利要求28所述的方法，其中每个后续剂量为约3mg/kg。

31.权利要求23至25中任一项所述的方法，其中施用所述抗ctla-4抗体以维持约200～300μg/ml的峰值浓度(cmax)。

32.权利要求31所述的方法，其中所述维持的cmax为约225～300μg/ml。

33.权利要求31或32所述的方法，其中，如果：(a)所述抗ctla-4抗体在所述受试者的血液样品中的cmax浓度超过300μg/ml；(b)所述受试者经历了限制性毒性；或(c)所述受试者根据实体瘤应答评估标准(recist)1.1标准实现了对于抗ctla-4抗体治疗的部分或完全应答，则与前一剂量相比，减少对所述受试者施用的抗ctla-4抗体的剂量。

34.权利要求23至33中任一项所述的方法，其中所述抗ctla-4抗体是静脉内施用的。

35.权利要求23至34中任一项所述的方法，其中所述抗ctla-4抗体包括：

36.权利要求35所述的方法，其中所述抗ctla-4抗体包括轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包括包含seq id no:3所示序列的cdr2，所述重链可变区包括包含seq idno:9所示序列的cdr2。

37.权利要求36所述的方法，其中所述抗ctla-4抗体包括轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含seq id no:12所示序列，所述重链可变区包含seq id no:16所示序列。

38.权利要求37所述的方法，其中所述抗ctla-4抗体包括轻链和重链，所述轻链包含seq id no:23所示序列，所述重链包含seq id no:21所示序列。

39.权利要求23至38中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。

40.权利要求39所述的方法，其中所述癌症是晚期的或转移性的。

41.权利要求23至40中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已表现出对癌症护理标准的失败或不耐受。

42.权利要求41所述的方法，其中所述癌症是抗pd-1/pd-l1治疗难治性的或对于抗pd-1/pd-l1治疗具有抗性的。

43.权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、转移性黑色素瘤、pd(l)-1难治性黑色素瘤、非小细胞肺腺癌、转移性非小细胞肺癌、具有驱动突变(例如egfr/alk突变或其他可靶向突变)的非小细胞肺癌、pd-1难治性非小细胞肺癌、头颈癌、腺样囊性癌(可以是r/m)、鳞状细胞癌、三阴性(基底型)乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结肠癌、肝细胞癌、其他实体瘤和转移性结直肠癌(可以具有微卫星不稳定性)。