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包含(R)-和(S)-3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺或者(R)和(S)N-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基丁胺的非外消旋混合物的组合物及其用途的制作方法

  • 国知局
  • 2024-07-12 10:37:00

本申请涉及包含3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(mdma)和n-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基丁胺(mbdb)的非外消旋混合物的组合物以及在治疗性治疗中使用这些组合物的方法。本申请还包括使用(r)-mdma的各种新的治疗性治疗。

背景技术:

1、3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(mdma),通常称为摇头丸(ecstasy)或molly,是merck在1912中首次开发的精神活性药物。然而,mdma的最初应用是作为心理治疗的辅助。最近,已经在各种临床试验中研究了mdma,例如,研究创伤后应激障碍(ptsd)的mdma辅助心理治疗,与晚期疾病相关的焦虑和自闭症成人中的社交焦虑。美国食品药品监督管理局(fda)现已批准mdma用于治疗ptsd的突破性疗法认定。

2、mdma通常以外消旋体的形式获得和消耗。mdma的外消旋体也被认为具有潜在的不良反应,如体温过高和神经毒性。然而,研究表明,mdma异构体的影响存在质的差异。有证据表明,mdma的r异构体可能提供一个改善的治疗指数,同时保持mdma外消旋体的一些治疗效果,并减少副作用(pitts等人psychopharmacology 235,377-392,2018,curry等人neuropharmacology.2018年1月;128:196-206,huot等人journal of neuroscience,2011,31(19)7190-7198,setola等人mol.pharmacol.63:1223-1229,2003)。需要进一步研究以确定mdma对映体的治疗潜力。

3、n-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基丁胺(mbdb)通常称为eden或甲基-j,是mdma的类似物,其胺旁边的α碳上连接有乙基而不是甲基。与mdma一样,mbdb也被归类为entactogen。mbdb通常也可以外消旋体的形式获得并消耗。因此,还需要进一步研究每种对映体或mbdb的亲社会的、治疗性的和毒理学作用。

技术实现思路

1、3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(mdma)通常以外消旋体的形式施用。已经研究了mdma的外消旋体在人类社会行为中的作用。已知mdma的外消旋体表现出不良反应,例如体温过高和神经毒性,并且具有药物滥用的可能性。mdma的r对映体((r)-mdma)已显示具有亲社会作用,且不良反应(例如神经毒性和体温过低)的风险较低。然而,已知mdma的s对映体((s)-mdma)是更有效的对映体并具有兴奋剂活性,但它显示更多的不良反应。单独使用(r)-mdma会导致兴奋剂活性的丧失和由s对映体提供的任何协同效应。

2、因此,申请人研究了mdma对映体的多种非外消旋混合物,其包含更大量的r对映体,以开发包含足够量的r对映体的组合物,以实现期望的亲社会效应,同时降低s对映体的不良反应(例如体温过高和神经毒性)的发生,还包含足够量的s对映体用于治疗疗效。本申请的组合物还具有较低的药物滥用可能性。对n-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基丁胺(mbdb)的对映体进行类似的此类研究。通过这些详细的研究,申请人开发了包含这些有价值的治疗化合物的两种对映体的比例的最佳范围的组合物,以提供期望的疗效,同时最小化与目前外消旋混合物的使用相关的不良影响。

3、在本申请中,申请人还描述了mdma和mbdb的(r)-对映体的新治疗用途,包括作为自闭症谱系障碍、姑息患者的临床抑郁症和物质使用障碍(例如阿片类药物使用障碍)的治疗。

4、因此,本申请包括包含式(r)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物和式(s)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物的非外消旋混合物的组合物:

5、

6、其中r1是ch3或ch2ch3,并且

7、相对于式(s)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物,式(r)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物以更大的对映体当量的量存在于所述组合物中。

8、本申请还包括减少用式i的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的外消旋混合物治疗的不良副作用的方法:

9、

10、其中

11、r1选自ch3和ch2ch3,

12、所述方法包括向需要其的个体施用治疗有效量的一种或多种本申请的组合物。

13、本申请包括治疗受益于用式i的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的外消旋混合物治疗的疾病、病症或病状的方法:

14、

15、其中

16、r1选自ch3和ch2ch3,

17、所述方法包括向需要其的个体施用治疗有效量的一种或多种本申请的组合物。

18、本申请还包括用于治疗受益于用外消旋mdma或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物治疗的疾病、病症或病状的方法,所述方法包括向需要其的个体施用治疗有效量的(r)-mdma或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。

19、从下面的详细描述,本申请的其它特征和优点会变得明显。然而,应当理解的是,尽管详细描述和具体实施例表明了本申请的实施方式,但其仅以说明的方式给出,并且权利要求的范围不应受到这些实施方式的限制,而应当被给予与说明书整体一致的最宽泛的解释。

技术特征:

1.组合物,其包含式(r)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物和式(s)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物的非外消旋混合物:

2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含约70%至约99%对映体当量的式(r)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物,和约1%至约30%对映体当量的式(s)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物。

3.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含约70%至约79.9%对映体当量的式(r)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物,和约20.1%至约30%对映体当量的式(s)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物。

4.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含约70%至约75%对映体当量的式(r)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物,和25%至约30%对映体当量的式(s)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物。

5.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含约75%至约79.9%对映体当量的式(r)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物,和约20.1%至约25%对映体当量的式(s)-i的化合物。

6.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含约80%至约89.9%对映体当量的式(r)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物,和约10.1%至约20%对映体当量的式(s)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物。

7.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含约80%至约85%对映体当量的式(r)-i或其盐和/或溶剂合物,和约15%至约20%对映体当量的式(s)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物。

8.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含约85%至约89.9%对映体当量的式(r)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物,和约10.1%至约15%对映体当量的式(s)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物。

9.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含约90%至约99%对映体当量的式(r)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物,和约1%至约10%对映体当量的式(s)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物。

10.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含约90%至约95%对映体当量的式(r)-i或其盐和/或溶剂合物,和约5%至约10%对映体当量的式(s)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物。

11.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含约95%至约99%对映体当量的式(r)-i或其盐和/或溶剂合物,和约1%至约5%对映体当量的式(s)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物。

12.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含约80%对映体当量的式(r)-i或其盐和/或溶剂合物,和约20%对映体当量的式(s)-i的化合物或其盐和/或溶剂合物。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物,其中r1是ch3并且所述式(r)-i的化合物是(r)-3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺((r)-mdma),并且所述式(s)-i的化合物是(s)-3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺((s)-mdma)。

14.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物,其中r1是ch2ch3并且所述式(r)-i的化合物是(r)-n-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基丁胺((r)-mbdb),并且所述式(s)-i的化合物是(s)-n-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基丁胺((s)-mbdb)。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物,其中所述组合物是药物组合物,并且所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的组合物,其中所述组合物被配制用于鼻内或舌下施用。

17.治疗受益于用式i的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的外消旋混合物治疗的疾病、病症或病状的方法:

18.根据权利要求17所述的方法,其中r1是ch3且所述式i的化合物是外消旋的3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(mdma)。

19.根据权利要求17所述的方法,其中r1是ch2ch3且所述式i的化合物是外消旋n-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基丁胺(mbdb)。

20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法,其中与用所述式i的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的所述外消旋混合物治疗相比,所述一种或多种组合物的施用具有减少的不良副作用。

21.根据权利要求20所述的方法,其中所述不良副作用选自神经毒性、体温过高和物质使用障碍中的一种或多种。

22.根据权利要求17至21中任一项所述的方法,其中所述受益于用式i的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的外消旋混合物的治疗的疾病、病症或病状是受益于心理治疗的任何疾病、病症或病状。

23.根据权利要求22所述的方法,其中所述受益于心理治疗的疾病、病症或病状是创伤后应激障碍(ptsd)、社交焦虑症、抑郁症、酒精成瘾和进食障碍中的一种或多种。

24.根据权利要求17至23中任一项所述的方法,其中所述一种或多种组合物与心理治疗联合施用以治疗所述疾病、病症或病状。

25.根据权利要求24所述的方法,其中所述一种或多种组合物改善所述心理治疗的疗效。

26.根据权利要求17至21中任一项所述的方法,其中所述受益于用式i的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的外消旋混合物的治疗的疾病、病症或病状是一种或多种精神障碍。

27.根据权利要求26所述的方法,其中所述一种或多种精神障碍选自焦虑症、心境障碍、发育障碍、物质使用障碍和成瘾、进食障碍、人格障碍和精神病症中的一种或多种。

28.根据权利要求27所述的方法,其中所述焦虑症选自强迫症(ocd)、社交焦虑症、恐怖症、恐慌症和创伤后应激障碍(ptsd)中的一种或多种。

29.根据权利要求28所述的方法,其中所述焦虑症为社交焦虑症。

30.根据权利要求27所述的方法,其中所述焦虑症为ptsd。

31.根据权利要求27所述的方法,其中所述心境障碍选自抑郁症和双相型障碍中的一种或两种。

32.根据权利要求27所述的方法,其中所述发育障碍是自闭症谱系障碍(asd)。

33.根据权利要求27所述的方法,其中所述物质使用障碍和成瘾选自酒精中毒、药物滥用、药物依赖和强迫性赌博中的一种或多种。

34.根据权利要求27所述的方法,其中所述物质使用障碍是阿片样物质使用障碍。

35.根据权利要求27所述的方法,其中所述进食障碍选自厌食症和贪食症。

36.根据权利要求27所述的方法,其中所述人格障碍选自边缘型人格障碍和依赖型人格障碍。

37.根据权利要求27所述的方法,其中所述精神病症选自精神分裂症和导致与现实分离的其它障碍。

38.根据权利要求27所述的方法,其中所述一种或多种精神障碍选自自闭症谱系障碍(asd)、抑郁症和药物依赖中的一种或多种。

39.根据权利要求38所述的方法,其中所述抑郁症是临床抑郁症。

40.根据权利要求39所述的方法,其中所述临床抑郁症在姑息治疗的个体中。

41.根据权利要求22至25中任一项所述的方法,其中所述一种或多种组合物在心理治疗之前、期间和/或之后施用。

42.根据权利要求41所述的方法,其中所述一种或多种组合物在心理治疗期间和/或之后施用。

43.根据权利要求41或42所述的方法,其中所述心理治疗选自行为心理治疗、基于暴露的心理治疗、认知心理治疗和心理-动态定向的心理治疗。

44.治疗自闭症谱系障碍的一种或多种症状的方法,其包括向需要其的个体施用治疗有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的一种或多种组合物。

45.根据权利要求44所述的方法,其中所述一种或多种症状选自一般性焦虑、临床焦虑、易怒、不适当的言语、刻板症、社交退缩、重复行为和多动症。

46.根据权利要求44或45所述的方法,其中与用式i的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的外消旋混合物的治疗相比,所述治疗有效量的一种或多种组合物的所述施用具有减少的不良副作用

47.根据权利要求17至21中任一项所述的方法,其中所述受益于用式i的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的外消旋混合物的治疗的疾病、病症或病状是受益于用l-3,4-二羟苯丙氨酸(l-dopa)的治疗的疾病、病症或病状。

48.根据权利要求47所述的方法,其中一种或多种组合物与l-dopa联合施用。

49.根据权利要求47或48所述的方法,其中所述一种或多种组合物改善l-dopa治疗疾病、病症或病状的疗效,所述疾病、病症或病状受益于l-dopa的治疗。

50.根据权利要求49所述的方法,其中所述一种或多种组合物通过减少l-dopa诱导的运动障碍来改善l-dopa的疗效。

51.根据权利要求49所述的方法,其中所述一种或多种组合物通过增加l-dopa的抗帕金森病益处的持续时间而不使运动障碍失效来改善l-dopa的疗效。

52.根据权利要求49所述的方法,其中所述一种或多种组合物通过降低l-dopa诱导的帕金森病精神病来改善l-dopa的疗效。

53.根据权利要求47至52中任一项所述的方法,其中所述受益于用l-dopa治疗的疾病、病症或病状是帕金森病。

54.根据权利要求17至21中任一项所述的方法,其中所述受益于用式i的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的外消旋混合物治疗的疾病、病症或病状是运动障碍。

55.根据权利要求19至21中任一项所述的方法,其中所述受益于用式i的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的外消旋混合物治疗的疾病、病症或病状是l-dopa诱导的帕金森病精神病。

56.治疗帕金森病的方法,其包括向需要其的个体施用治疗有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的一种或多种组合物。

57.根据权利要求17至56中任一项所述的方法,其中所述个体是人。

58.用于治疗受益于用外消旋mdma或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物治疗的疾病、病症或病状的方法,所述方法包括向需要其的个体施用治疗有效量的(r)-mdma或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。

59.根据权利要求58所述的方法,其中与用外消旋mdma或其药学可接受的盐和/或溶剂合物治疗相比,所述治疗有效量的(r)-mdma或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的施用减少了不良副作用。

60.根据权利要求58或权利要求59所述的方法,其中所述受益于用外消旋mdma或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物治疗的疾病、病症或病状是受益于心理治疗的任何疾病、病症或病状。

61.根据权利要求60所述的方法,其中所述受益于心理治疗的疾病、病症或病状选自创伤后应激障碍(ptsd)、社交焦虑症、抑郁症、酒精成瘾和进食障碍中的一种或多种。

62.根据权利要求60或61所述的方法,其中所述(r)-mdma或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物与心理治疗联合施用,以治疗所述疾病、病症或病状。

63.根据权利要求62所述的方法,其中所述(r)-mdma或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物改善心理治疗的疗效。

64.根据权利要求58或权利要求59所述的方法,其中所述受益于用外消旋mdma或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物治疗的疾病、病症或病状是一种或多种精神障碍。

65.根据权利要求64所述的方法,其中所述一种或多种精神障碍选自焦虑症、心境障碍、发育障碍、物质使用障碍和成瘾、进食障碍、人格障碍和精神病症中的一种或多种。

66.根据权利要求65所述的方法,其中所述焦虑症选自强迫症(ocd)、社交焦虑症、恐怖症、恐慌症和创伤后应激障碍(ptsd)中的一种或多种。

67.根据权利要求66所述的方法,其中所述焦虑症为社交焦虑症。

68.根据权利要求66所述的方法,其中所述焦虑症为ptsd。

69.根据权利要求65所述的方法,其中所述心境障碍选自抑郁症和双相型障碍中的一种或两种。

70.根据权利要求65所述的方法,其中所述发育障碍选自自闭症谱系障碍(asd)。

71.根据权利要求65所述的方法,其中所述物质使用障碍和成瘾选自酒精中毒、药物滥用、药物依赖和强迫性赌博中的一种或多种。

72.根据权利要求71所述的方法,其中所述物质使用障碍是阿片样物质使用障碍。

73.根据权利要求65所述的方法,其中所述进食障碍选自厌食症和贪食症。

74.根据权利要求65所述的方法,其中所述人格障碍选自边缘型人格障碍和依赖型人格障碍。

75.根据权利要求65所述的方法,其中所述精神病症选自精神分裂症和导致与现实分离的其它障碍。

76.根据权利要求65所述的方法,其中所述一种或多种精神障碍选自自闭症谱系障碍(asd)、抑郁和药物依赖中的一种或多种。

77.根据权利要求76所述的方法,其中所述抑郁症是临床抑郁症。

78.根据权利要求77所述的方法,其中所述临床抑郁症在姑息治疗的个体中。根据权利要求58至中任一项所述的方法,其中所述(r)-mdma或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物在心理治疗之前、期间和/或之后施用。

79.根据权利要求74所述的方法,其中所述(r)-mdma或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物在所述心理治疗期间和/或之后施用。

80.根据权利要求74或75所述的方法,其中所述心理治疗选自行为心理治疗、基于暴露的心理治疗、认知心理治疗和心理-动态定向的心理治疗。

81.治疗自闭症谱系障碍的一种或多种症状的方法,其包括向需要其的个体施用治疗有效量的(r)-mdma或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。

82.根据权利要求81所述的方法,其中所述一种或多种症状选自一般性焦虑、临床焦虑、易怒、不适当的言语、刻板症、社交退缩、重复行为和多动症。

83.根据权利要求81或82所述的方法,其中与用外消旋mdma或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物治疗相比,所述治疗有效量的(r)-mdma或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的施用具有减少的不良副作用。

84.根据权利要求83所述的方法,其中所述不良副作用选自神经毒性、体温过高、物质使用障碍和心脏毒性中的一种或多种。

85.根据权利要求58至84中任一项所述的方法,其中所述(r)-mdma具有大于99%的对映体纯度。

86.根据权利要求58至85中任一项所述的方法,其中所述个体是人。

87.根据权利要求58至85中任一项所述的方法,其中所述(r)-mdma或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物被配制用于鼻内施用。

88.根据权利要求58至85中任一项所述的方法,其中所述(r)-mdma或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物被配制用于舌下施用。

技术总结本申请包括包含式(I)(R)‑I的化合物或其盐和/或溶剂合物和式(S)‑I的化合物或其盐和/或溶剂合物的非外消旋混合物的组合物:其中相对于(S)‑I或其盐和/或溶剂合物,(R)‑I或其盐和/或溶剂合物以更大的对映体当量的量存在于所述组合物中。本申请还包括使用这些组合物治疗例如精神障碍的方法。式(II)(R)‑I和(S)‑I的化合物包括3,4‑亚甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA)和N‑甲基‑1,3‑苯并间二氧杂环戊烯基丁胺(MBDB)的对映体。本申请还包括使用治疗有效量的(R)‑MDMA或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物治疗多种疾病、病症或病状的方法。技术研发人员:N·卡德什,L·霍韦尔,H·考尔受保护的技术使用者:法玛拉生物科技有限公司技术研发日:技术公布日:2024/6/13

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