包含2,3,5-三甲基-6-壬基环己-2,5-二烯-1,4-二酮的药物组合物的制作方法

发明领域本发明提供了2,3,5-三甲基-6-壬基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(化合物1)和/或其氢醌形式的药物组合物，其中化合物1任选地作为其水合物和/或溶剂化物提供；以及可用于使用此类药物组合物治疗或抑制受试者的疾病或病症例如α-突触核蛋白病(α-synucleinopathy)、tau蛋白病(tauopathy)、自闭症谱系障碍、广泛性发育障碍、肝病、肝损伤、痴呆症、和再灌注损伤的方法。

背景技术：

0、发明背景

1、美国公开号us2007/0072943描述了某些醌类化合物、药物组合物、以及治疗某些线粒体病症的方法。美国公开号us2010/0063161描述了化合物2,3,5-三甲基-6-壬基环己-2,5-二烯-1,4-二酮、药物组合物、以及用于治疗广泛性发育障碍和注意力缺陷多动障碍(adhd)的方法。美国公开号us2020/0121618描述了化合物2,3,5-三甲基-6-壬基环己-2,5-二烯-1,4-二酮、组合物、以及可用于治疗或保护生物系统免受由炎症和/或氧化应激引起损伤的方法。美国专利号us11,174,212b2描述了化合物2,3,5-三甲基-6-壬基环己-2,5-二烯-1,4-二酮的多晶型、组合物、以及可用于治疗或抑制选自由以下组成的组的病症的方法：α-突触核蛋白病(α-共核蛋白病，α-synucleinopathies)、tau蛋白病(tauopathies)、als、创伤性脑损伤、和再灌注损伤。

2、自乳化药物递送系统(sedds)是油类、表面活性剂类、助表面活性剂类和经溶解化合物的基于脂质的制剂混合物。sedds是改善水溶性差的高亲脂性化合物口服吸收的重要途径。口服给药后，sedds自发乳化并快速分散在胃肠液中，产生含有经溶解化合物的微乳液或纳米乳液。

3、所需要的是包含2,3,5-三甲基-6-壬基环己-2,5-二烯-1,4-二酮的药物组合物，例如sedds制剂。本发明提供的药物组合物表现出：对所观察到的积极食品效应具有良好缓解作用、良好的生物利用度、储存时无双折射、在储存期间2,3,5-三甲基-6-壬基环己-2,5-二烯-1,4-二酮降解很少或无降解、和/或效价降低很少或未降低。

4、发明摘要

5、在第一方面，本发明提供了药物组合物，其包含：

6、a)约48wt/wt％至约70wt/wt％的药学上可接受的油、约12wt/wt％至约25wt/wt％的丙二醇月桂酸酯类组合物、和约8wt/wt％至约20wt/wt％的聚山梨醇酯80；

7、b)约1wt/wt％至约15wt/wt％的化合物1：和/或其氢醌形式；其中化合物1和/或其氢醌任选地为其水合物和/或其溶剂化物；和其中当化合物1和/或其氢醌呈水合物和/或溶剂化物形式时，则所述约1wt/wt％至约15wt/wt％的化合物1和/或其氢醌不包括所述水合物中所述水的重量或所述溶剂化物中所述溶剂的重量；和

8、c)0wt/wt％至约2％wt/wt％的任选的调味剂(flavorant)；

9、其中化合物1、所述药学上可接受的油、所述丙二醇月桂酸酯类组合物、所述聚山梨醇酯80和所述任选的调味剂的所述wt/wt％总计为100％。

10、在第二方面，本发明提供了制备药物制剂的方法，其包含：

11、步骤a)将约48wt/wt％至约70wt/wt％的所述药学上可接受的油、约12wt/wt％至约25wt/wt％的所述丙二醇月桂酸酯类组合物、约8wt/wt％至约20wt/wt％的所述聚山梨醇酯80、和0wt/wt％至约2％wt/wt％的任选的调味剂混合；

12、步骤b)将约1wt/wt％至约15％的化合物1和/或其氢醌形式加至来自步骤a)的所述混合物中并混合，其中化合物1和/或其氢醌形式任选地为其水合物和/或溶剂化物，

13、和其中当所述化合物1和/或其氢醌呈水合物和/或溶剂化物形式时，则所述约1wt/wt％至约15wt/wt％的化合物1和/或其氢醌不包括所述水合物中任何所述水的重量或所述溶剂化物中所述溶剂的重量；和

14、其中化合物1、所述药学上可接受的油、所述丙二醇月桂酸酯类组合物、所述聚山梨醇酯80和所述任选的调味剂的所述wt/wt％总计为100％。

15、在第三方面，本发明提供了使用本发明所述的一种或多种药物组合物的方法。在一些实施方案，所述方法可用于使用此类药物组合物治疗或抑制受试者的疾病或病症，例如α-突触核蛋白病、tau蛋白病、自闭症谱系障碍、广泛性发育障碍、肝病、肝损伤、痴呆症、和再灌注损伤。

16、在第四方面，本发明提供了药物组合物，其包含：

17、a)约85wt/wt％至约99wt/wt％的药学上可接受的油；

18、b)约1wt/wt％至约15％的化合物1：和/或其氢醌形式；其中化合物1和/或其氢醌任选地为其水合物和/或其溶剂化物；和其中当化合物1和/或其氢醌呈水合物和/或溶剂化物形式时，则所述约1wt/wt％至约15wt/wt％的化合物1和/或其氢醌不包括所述水合物中所述水的重量或所述溶剂化物中所述溶剂的重量；和

19、c)0wt/wt％至约2％wt/wt％的任选的调味剂；

20、其中化合物1、所述药学上可接受的油和所述任选的调味剂的所述wt/wt％总计为100％。

21、在第五方面，本发明提供了药物组合物，其包含：

22、a)约48wt/wt％至约70wt/wt％的药学上可接受的油、约12wt/wt％至约25wt/wt％的助表面活性剂、和约8wt/wt％至约20wt/wt％的表面活性剂；

23、b)约1wt/wt％至约15wt/wt％的化合物1：和/或其氢醌形式；其中化合物1和/或其氢醌任选地为其水合物和/或其溶剂化物；和其中当化合物1和/或其氢醌呈水合物和/或溶剂化物形式时，则所述约1wt/wt％至约15wt/wt％的化合物1和/或其氢醌不包括所述水合物中所述水的重量或所述溶剂化物中所述溶剂的重量；和

24、c)0wt/wt％至约2％wt/wt％的任选的调味剂；

25、其中化合物1、所述药学上可接受的油、所述表面活性剂、所述助表面活性剂和所述任选的调味剂的所述wt/wt％总计为100％。

26、在第六方面，本发明提供了药物组合物，其包含：

27、a)约65wt/wt％至约80wt/wt％的gelucire类油、约8wt/wt％至约10wt/wt％的辅料(如tpgs)、和约8wt/wt％至约10wt/wt％的聚山梨醇酯80；

28、b)约1wt/wt％至约17wt/wt％、或约1wt/wt％至约13wt/wt％、或约1wt/wt％至约10wt/wt％的化合物1：和/或其氢醌形式；其中化合物1和/或其氢醌任选地为其水合物和/或其溶剂化物；和其中当化合物1和/或其氢醌呈水合物和/或溶剂化物形式时，则所述约1wt/wt％至约15wt/wt％的化合物1和/或其氢醌不包括所述水合物中所述水的重量或所述溶剂化物中所述溶剂的重量；和

29、c)0wt/wt％至约2％wt/wt％的任选的调味剂；

30、其中化合物1、所述药学上可接受的油、所述表面活性剂、所述助表面活性剂和所述任选的调味剂的所述wt/wt％总计为100％。

技术实现思路