包含Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂的组合产品及其用途的制作方法

本发明属于医药，具体涉及一种含有bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂的组合产品及其在预防和/或治疗疾病(例如，癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病)中的用途。

背景技术：

1、细胞凋亡(程序性细胞死亡)是机体清除异常或不需要的细胞的自然途径，若其受到影响则可能导致各种疾病如癌症的发生。

2、抗细胞凋亡的bcl-2蛋白与许多疾病相关。bcl-2家族蛋白是线粒体介导细胞凋亡途径中的关键调控因子。逃避细胞凋亡是人类癌症的特征之一，并且是临床上耐药的常见原因。

3、布鲁顿氨酸激酶(bruton’s tyrosine kinase,btk)属于tec家族的成员。它由独特的n-端结构域即ph(pleckstrinhomology)结构域、th(tec homology)同源区、sh3(srchomology 3)结构域、sh2(src homology 2)结构域和催化结构域，也称sh 1/tk(srchomology1/tyrosine kinase)结构域或者激酶结构域组成(akinleye et al:ibrutiniband novel btk inhibitors in clinical development,journal of hematology&oncology 2013,6:59)。在b淋巴细胞正常发育过程中，btk基因不同蛋白区域的正确表达在b细胞的功能及多种转导途径中具有关键性作用。

4、btk功能下游有多种受体，包括生长因子、b细胞抗原、趋化因子和先天免疫受体，从而启动一个多元化范围内的细胞过程，如细胞增殖、存活、分化、运动、血管生成、细胞因子生产、抗原表达等。因此btk在许多造血细胞信号传输途径中起重要作用，同时在b细胞激活、发育、存活和信号传导中也至关重要(kurosaki,molecular mechanisms in b cellantigen receptor signaling.curr op imm,1997,9(3):309-18)。

5、btk在自身免疫性疾病中的作用的证据已经由btk-缺失型小鼠和btk-充足型小鼠模型试验提供(kil lp,et al:bruton’s tyrosine kinase mediated signalingenhances leukemogenesis in a mouse model for chronic lymphocytic leukemia.amj blood res 2013,3(1):71-83.)。在慢性淋巴细胞白血病(cll)小鼠模型中，btk-缺失型小鼠完全废止慢性淋巴细胞白血病，btk过度表达会加速白血病发病，增加死亡率。

6、随着分子生物学的研究进展，分子靶向治疗已成为医药研究(特别是肿瘤研究)的热点，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用。因此，现有技术中存在针对不同靶蛋白和/或不同信号转导通路的联合用药的方案和产品存在需求，所述联合用药的方案和产品能够减少单药剂量、降低单药毒副作用和/或以协同作用的方式起作用，实现预防和/或治疗疾病的目的。

技术实现思路

1、为了满足现有技术中的需求，本发明提供了一种含有bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂的组合产品及其在治疗和/或预防疾病(例如，癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病)中的用途。

2、具体地，在本发明的第一方面涉及一种组合产品，所述组合产品包含bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂和另外的药剂。

3、在一些实施方式中，所述另外的药剂选自btk抑制剂、hdac抑制剂、mdm2抑制剂、jak抑制剂、抗代谢药和酶中的一种或多种。

4、具体地，在本发明的另一方面涉及一种在所需的受试者中治疗疾病(例如癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病)的方法，包括对所述受试者给予含有治疗有效量的bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂的组合产品，其中所述受试者对btk抑制剂不响应或者耐药。在某些实施方式中，所述受试者对依鲁替尼不响应或者耐药。

5、在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂选自下述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：

6、

7、在一些实施方式中，所述bcl-2/bcl-xl抑制剂选自下述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：

8、

9、在一些实施方式中，所述btk抑制剂选自：依鲁替尼(ibrutinib)、icp-022、阿卡替尼(acalabrutinib(acp-196))、泽布替尼(bgb3111)、ono/gs-4059、spebrutinib(cc-292或avl-292)、cnx-774、olmutinib(hm61713，bi1482694)、m7583、hm71224、pci-32765外消旋体(pci-32765racemate)、gdc-0853、ono-4059、赞鲁替尼(zanubrutinib)、rn486、pci-32765、cgi-1746、ql47、lfm-a13、(±)-赞鲁替尼((±)-zanubrutinib)、sns-062、bms-935177、bms-986195、pci29732、btk抑制剂2、evobrutinib、依鲁替尼-生物素(ibrutinib-biotin)、bmx-in-1、gdc-0834和cb1763。

10、在一些实施方式中，所述hdac抑制剂选自西达本胺(chidamide)。

11、在一些实施方式中，所述mdm2抑制剂选自apg-115。

12、在一些实施方式中，所述jak抑制剂选自托法替尼(tofacitinib)。

13、在一些实施方式中，所述抗代谢药选自吉西他滨(gemcitabine)。

14、在一些实施方式中，所述酶选自门冬酰胺酶(asparaginase)。

15、在一些实施方式中，所述组合产品呈药物组合物的形式。

16、在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂和另外的药剂各自呈单独的制剂形式，或其中所述bcl-2/bcl-xl抑制剂和另外的药剂各自呈单独的制剂形式。

17、在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂和另外的药剂同时或先后施用，或其中所述bcl-2/bcl-xl抑制剂和另外的药剂同时或先后施用。

18、在一些实施方式中，所述组合产品还包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

19、在一些实施方式中，所述组合产品呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、粉剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂或注射剂的形式。

20、在本发明的第二方面涉及含有bcl-2抑制剂和另外的药剂，或bcl-2/bcl-xl抑制剂和另外的药剂的组合产品在制备用于预防和/或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。在一些实施方式中，所述另外的药剂选自btk抑制剂、hdac抑制剂、mdm2抑制剂、jak抑制剂、抗代谢药和酶中的一种或多种。

21、在本发明的第三方面涉及一种用于预防和/或治疗疾病组合产品，所述组合产品包含bcl-2抑制剂，或bcl-2/bcl-xl抑制剂和另外的药剂，且所述疾病选自癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。在一些实施方式中，所述另外的药剂选自btk抑制剂、hdac抑制剂、mdm2抑制剂、jak抑制剂、抗代谢药和酶中的一种或多种。

22、在本发明的第四方面涉及一种预防和/或治疗疾病的方法，包括对有此需要的受试者施用含有预防和/或治疗有效量的bcl-2抑制剂和另外的药剂，或bcl-2/bcl-xl抑制剂和另外的药剂的组合产品，其中所述疾病选自癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。在一些实施方式中，所述另外的药剂选自btk抑制剂、hdac抑制剂、mdm2抑制剂、jak抑制剂、抗代谢药和酶中的一种或多种。

23、在一些实施方式中，所述癌症是恶性血液病。

24、优选地，所述恶性血液病选自急性髓细胞性白血病(aml)、急性淋巴细胞白血病(all)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)/小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)、边缘区淋巴瘤(mzl)、慢性骨髓性白血病(cml)、套细胞淋巴瘤(mcl)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(wm)、多发性骨髓瘤(mm)、t幼淋巴细胞白血病(t-pll)、小细胞肺癌(sclc)和nk/t细胞淋巴瘤。更优选地，所述恶性血液病是弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)和nk/t细胞淋巴瘤。

25、在一些实施方式中，所述的预防和/或治疗疾病的方法，其中将在组合产品中的所述bcl-2抑制剂、bcl-2/bcl-xl抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约0.0025-1500mg/日的量给药。

26、在一些实施方式中，所述的预防和/或治疗疾病的方法，其中将在组合产品中的所述另外的药剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约0.0025-1000mg/日的量给药。