用于治疗性治疗的包含加波沙朵的药物制剂的制作方法

提供了包含加波沙朵(gaboxadol)或其药学上可接受的盐的药物制剂。

背景技术：

0、背景

1、加波沙朵(4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇)(thip))在欧洲专利第0000338号和欧洲专利第0840601号、美国专利第4,278,676号、第4,362,731号、第4,353,910号以及wo 2005/094820中描述。加波沙朵是一种选择性gabaa受体激动剂，具有对包含δ-亚基的gabaa受体的偏好。加波沙朵是含有α4、α6和δ亚基的gaba受体的激动剂，其在丘脑、海马体和小脑中具有更受限的解剖分布，并且主要位于突触外。加波沙朵对于α4βδ和α6βδgabaa受体(即有助于强直抑制性电导而不是突触抑制性突触后电流的苯并二氮杂(benzodiazepine)不敏感受体)具有其最大的效力。因此，加波沙朵的作用模式和效果不同于苯并二氮杂受体激动剂的作用模式和效果。突触外gaba受体对低浓度的gaba是敏感的，它们缓慢地脱敏，并且它们的激活可以诱导持续的神经元效应。在诸如片剂和胶囊的常规药物制剂中，加波沙朵被快速地吸收，在30分钟内达到峰值浓度，具有约1.5小时至2小时的半衰期。加波沙朵是一种两性离子，具有4.3(酸性)和8.3(碱性)的pka值和_0.61的logp。加波沙朵是高度可溶的，在生理学ph范围内超过30mg/ml。

2、在20世纪80年代早期，加波沙朵是一系列初步研究的主题，这些初步研究测试了加波沙朵作为镇痛药和抗焦虑药的效力，以及作为用于迟发性运动障碍、亨廷顿病、阿尔茨海默病和痉挛状态的治疗的效力。在20世纪90年代，加波沙朵进入治疗失眠的后期开发。在该化合物在三个月的效力研究中未能在睡眠开始(sleep onset)和睡眠维持方面示出显著作用之后，开发被中断。另外，接受加波沙朵的具有药物滥用史的患者经历了精神不良事件的急剧增加。

3、根据美国国立卫生研究院、美国国家神经系统障碍和中风研究所(https://www.ninds.nih.gov/disorders/all-disorders/essential-tremor-informat ion-page)，震颤是一种无意的、或多或少有节奏的肌肉运动，涉及身体的一个或更多个部位的往复运动(振荡)。特发性震颤(先前称为良性特发性震颤)是异常震颤的最常见形式。尽管一些人的震颤可能是轻度和非进行性的，但在其他人中，震颤是缓慢进行性的，从身体的一侧开始，但最终影响两侧。手部震颤最常见，但也可能涉及头部、手臂、声音、舌、腿和躯干。手部震颤可以引起有目的的运动诸如进食、书写、缝纫或刮胡须的问题。头部震颤可以被视为“是-是(yes-yes)”或“否-否(no-no)”运动。特发性震颤可能伴随轻度步态障碍(gaitdisturbance)。高涨情绪、压力、发热、身体疲惫或低血糖可能触发震颤或增加其严重程度。患有特发性震颤的人的小脑的某些部分中可能存在轻度退化。尽管症状可能出现在任何年龄，但在40岁之后发作是最常见的。患有特发性震颤的父母的子女具有高达50％的机会遗传该状况。特发性震颤与任何已知的病理学无关。

4、特发性震颤不存在明确的治愈。症状性药物疗法可以包括普萘洛尔(propranolol)或其他β受体阻断剂和抗惊厥药物扑米酮(primidone)。通常建议从饮食中消除震颤“触发因素”，诸如咖啡因和其他兴奋剂。物理疗法和职业疗法对于一些个体可以有助于减少震颤并且改善协调和肌肉控制。深部脑刺激使用被称为神经刺激器(neurostimulator)的手术植入的电池供电医疗装置，以向脑的控制运动的目标区域递送电刺激，暂时阻断引起震颤的神经信号。其他手术干预是有效的，但可能具有副作用。美国专利申请序列号16/356,517描述了加波沙朵治疗特发性震颤的用途。然而，对于用于治疗特发性震颤的另外的方式仍然存在需求。

5、图雷特综合征(ts)是一种以被称为抽搐的重复的、刻板的、不自主的运动和发声为特征的神经系统障碍。ts的第一症状几乎总是在儿童时期被注意到，通常出现在3岁和12岁之间。一些更常见的抽搐包括眨眼(eye blinking)和其他视力异常(visionirregularity)、清喉咙(throat clearing)、嘟哝(grunting)、面部表情痛苦(facialgrimacing)、耸肩(shoulder shrugging)和头或肩的猝然一动(head or shoulderjerking)。可能最剧烈性和失能性的抽搐是导致自残诸如拳打自己的抽搐；或者包括秽语症(说出脏话)或模仿言语(重复其他人的词语或短语)的声音抽搐。药物可以被施用以控制ts的一些症状。例如，典型的和非典型的精神抑制药，包括利培酮、齐拉西酮(ziprasidone)、氟哌啶醇(haloperidol)、匹莫齐特(pimozide)和氟奋乃静(fluphenazine)，可以被使用，但可能具有长期和短期的副作用。抗高血压剂诸如可乐定(clonidine)和胍法辛(guanfacine)也被用于治疗抽搐。

6、脆性x综合征(fxs)可能是智力残疾的最常见的遗传原因，并且是孤独症的最常见的单基因原因。它是由脆性x智力低下基因(fmr1)的突变和脆性x智力低下蛋白的缺乏(这进而导致许多突触蛋白的翻译抑制减少)引起的。主要的努力已经集中在代谢型谷氨酸受体(mglur)靶向治疗；然而，对于γ-氨基丁酸(gaba)系统及其作为靶向治疗的潜力的研究较少受到重视。脆性x小鼠模型在脑的许多区域中示出减少的gaba亚基受体、减少的gaba的合成、增加的gaba的分解代谢以及总体减少的gaba能输入。在患有孤独症和其他神经发育障碍的个体中也观察到这些症状，因此针对脆性x综合征的靶向治疗在其他神经发育综合征和孤独症的治疗中处于领先地位。已经讨论了潜在的gaba能治疗，诸如利鲁唑(riluzole)、加波沙朵、噻加宾(tiagabine)和氨己烯酸(vigabatrin)。然而，需要进一步的研究来确定用于脆性x综合征的gaba能治疗的安全性和效力。此外，对脆性x动物模型的进一步研究是有必要的，以提供加波沙朵的效力和安全性方面的累积证据。lozano等人，neuropsychiatrdis treat.，10：1769-1779(2014)。

技术实现思路

0、概述

1、提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物制剂和治疗特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征的方法。本文的药物制剂包括透皮制剂和改性释放剂型。在实施方案中，药物制剂包含约0.05mg至约100mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐并且被施用至有相应需要的患者。在实施方案中，透皮剂型包含加波沙朵一水合物的储库或基质。在实施方案中，透皮剂型包含加波沙朵盐酸盐的储库或基质。在实施方案中，改性释放剂型包括口腔崩解剂型。在实施方案中，改性释放剂型包括延长释放剂型。在实施方案中，改性释放剂型包括延迟释放剂型。在实施方案中，改性释放剂型包括脉冲式释放剂型。

2、详细描述

3、本文描述了用于治疗特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征的制剂和通过向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物制剂来治疗特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征的方法。在实施方案中，本文描述了用于治疗特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征的制剂和通过向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的透皮药物制剂来治疗特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征的方法。在实施方案中，本文描述了用于治疗特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征的制剂和通过向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的改性释放药物制剂来治疗特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征的方法。

4、许多药物产品以固定的剂量、以规律的间隔施用以实现治疗效力。作用的持续时间通常由施用后药物的血浆半衰期反映。加波沙朵具有相对短的半衰期(t1/2＝1.5h-2h)。由于效力通常取决于在中枢神经系统内的快速起效和充分暴露，具有短半衰期的cns药物的施用可能需要频繁的维持给药。

5、不同的临床情况经常需要不同的治疗方法。例如，急性症状性发作的治疗可能需要有利于快速起效以快速缓解急性症状的剂型。例如，减轻特发性震颤的突然恶化、图雷特综合征的情况下抽搐的突然恶化或脆性x综合征的孤独症行为的突然恶化。药物的静脉内施用通常导致比例如常规片剂或胶囊制剂更快速的起效，常规片剂或胶囊制剂必须在药物可以被吸收之前被吞咽并且在胃中崩解。然而，在非临床环境中，静脉内施用可能不方便。

6、提供快速起效的改性释放剂型，诸如口腔崩解剂型(“oddf”)，例如本文描述的口腔崩解片剂(“odt”)或口腔崩解膜(“odf”)可以有利地将加波沙朵释放到口中的舌下粘膜或颊粘膜(口腔粘膜)。当加波沙朵与舌和/或颊下方的粘膜接触时，它被直接吸收到血流中，因此绕过gi道。这是因为上皮下方的结缔组织含有丰富的毛细血管网络，药物扩散到该毛细血管网络中，从而进入静脉循环。相反，在gi道中吸收的物质在进入全身循环(generalcirculation)之前在肝中经受首过代谢。当快速起效是合意的时，避免首过代谢可能比常规口服施用更可取，因为这种途径将加波沙朵直接输送至脑，在脑中加波沙朵发挥其突触外gabaa激动。

7、在其他临床情况下，诸如症状为慢性的那些临床情况，可能合意的是在血流中保持加波沙朵的相对恒定的持续的水平，导致对症状的持续治疗。与起效快速但由于加波沙朵的短半衰期而作用持续时间不持久的包含加波沙朵的oddf相比，本文的具有持续释放概况的改性剂型提供了加波沙朵的持续的治疗水平，这提供了延长的症状缓解期，无需全天重复给药。如下文更详细地讨论的，某些持续缓解剂型被口服施用并且在gi道中被吸收，在gi道中它们经历首过代谢。

8、如本文描述的加波沙朵的透皮递送可以提供持续释放概况同时避免首过代谢。透皮递送是通过将包含加波沙朵的制剂施加到完整且健康的皮肤上来全身递送加波沙朵的无痛方法。药物最初穿透角质层，并且然后通过较深的表皮。当加波沙朵到达真皮层时，它经由真皮微循环变得可用于全身吸收。与其他药物递送途径相比，透皮递送可以具有某些优点。它可以为肠胃外途径提供非侵入性替代方案，因此避免诸如针头恐惧症(needlephobia)的问题。皮肤的大的表面积和接近的容易性允许皮肤上用于透皮吸收的许多放置选项。此外，透皮施用的加波沙朵的药代动力学概况可能更均匀，具有更少的峰，因此将毒副作用的风险最小化。与持续释放剂型一样，透皮递送可以由于给药频率的降低而提高患者依从性，并且也适合用于昏迷或呕吐的患者或依赖于自我施用的患者。

9、在实施方案中，本文的药物制剂提供加波沙朵或其药学上可接受的盐的改性释放，导致包括20分钟或更短的t最大的药代动力学性质。因此，描述了提供快速起效的oddf剂型。在实施方案中，具有改性释放概况的药物制剂提供了导致快速起效和持续的作用持续时间两者的药代动力学性质。在实施方案中，具有改性释放概况的药物制剂提供了导致快速起效和延长释放两者的药代动力学性质。在实施方案中，具有改性释放概况的药物制剂提供了导致快速起效和延迟释放两者的药代动力学性质。在实施方案中，具有改性释放概况的药物制剂提供了导致快速起效和本质上是脉冲式的延长释放两者的药代动力学性质。在实施方案中，具有改性释放概况的药物制剂提供了导致快速起效和本质上是脉冲式的延迟释放两者的药代动力学性质。在实施方案中，具有改性释放概况的药物制剂提供了导致快速起效、延迟释放和持续的作用持续时间的组合的药代动力学性质。在实施方案中，具有改性释放概况的药物制剂提供了导致快速起效、延迟释放和本质上是脉冲式的持续的作用持续时间的组合的药代动力学性质。

10、常规的(或未改性的)释放口服剂型，诸如片剂或胶囊，通常随着片剂或胶囊壳溶解将药物释放到胃或肠中。从改性释放(mr)剂型中药物释放的模式被有意地从常规剂型的药物释放的模式改变而来，以实现期望的治疗目的和/或更好的患者依从性。mr药物产品的类型包括，1)提供立即释放的口腔崩解剂型(oddf)，2)延长释放剂型，3)延迟释放剂型(例如，肠溶包衣的)，4)脉冲式释放剂型和5)前述的组合。

11、在实施方案中，本文的药物制剂提供加波沙朵或其药学上可接受的盐的立即释放，导致包括20分钟或更短的t最大的药代动力学性质。在实施方案中，本文的药物制剂提供20分钟或更短的t最大，19分钟或更短的t最大，18分钟或更短的t最大，17分钟或更短的t最大，16分钟或更短的t最大，15分钟或更短的t最大，14分钟或更短的t最大，13分钟或更短的t最大，12分钟或更短的t最大，11分钟或更短的t最大，10分钟或更短的t最大，9分钟或更短的t最大，8分钟或更短的t最大，7分钟或更短的t最大，6分钟或更短的t最大，或5分钟或更短的t最大。这样的药物制剂包括oddf，诸如口腔崩解片剂(odt)或口腔崩解膜(odf)。

12、oddf是包含药用物质或活性成分的固体剂型，该固体剂型通常在当舌下地或口服地放置于舌时在几秒内快速崩解。oddf的崩解时间通常在从一秒或两秒至约一分钟的范围内。oddf被设计成在与唾液接触时快速崩解或溶解。这种施用模式对于可能具有吞咽片剂的问题的人可以是有益的，无论该问题本质上是由于身体虚弱还是精神疾病。患有特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征的患者可能呈现出这样的行为。此外，本文的oddf提供快速起效，这可以提供分别与特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征相关的症状的快速减轻或停止。在实施方案中，当被施用至口腔时，本文的oddf在小于1分钟、小于55秒、小于50秒、小于45秒、小于40秒、小于35秒、小于30秒、小于25秒、小于20秒、小于15秒、小于10秒或小于5秒内崩解。

13、odt是包含药用物质或活性成分的固体剂型，该固体剂型通常在当舌下地或口服地放置于舌时在几秒内快速崩解。odt的崩解时间通常在从若干秒至约一分钟的范围内。odt被设计成在与唾液接触时快速崩解或溶解，因此消除了对于咀嚼片剂、吞咽完整的片剂或将片剂与液体一起服用的需要。与oddf一样，通常这种施用模式对于可能具有吞咽片剂的问题的人可以是有益的，无论该问题本质上是由于身体虚弱还是精神疾病。患有特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征的患者可能呈现出这样的行为。此外，本文的odt提供快速起效，这可以导致分别与特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征相关的症状的快速减轻或停止。在实施方案中，本文的odt在小于1分钟、小于55秒、小于50秒、小于45秒、小于40秒、小于35秒、小于30秒、小于25秒、小于20秒、小于15秒、小于10秒或小于5秒内崩解，基于例如2008年8月1日修订官方公报第701节阐述的美国药典(usp)崩解测试方法。

14、在实施方案中，odt的快速溶解性质要求水快速进入片剂基质中。这可以通过最大化片剂的多孔结构、并入合适的崩解剂和在制剂中使用高度水溶性赋形剂来实现。odt中使用的赋形剂通常包含至少一种超级崩解剂(可以具有芯吸、溶胀或两者的机制)、稀释剂、润滑剂和任选的溶胀剂、甜味剂和调味剂。参见，例如，nagar等人，journal of applied pharmaceutical science,2011；01(04):35-45，其通过引用并入本文。超级崩解剂可以被分类为合成的、天然的和共同加工的。在该上下文中，合成的超级崩解剂可以例示为羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、部分预胶化淀粉、交联海藻酸和改性树脂。天然超级崩解剂可以是从植物中获得的被加工的粘液和树胶，并且可以例示为家独行菜(lepidium sativum)种子粘液、香蕉粉末、结冷胶、刺槐豆胶、黄原胶、瓜尔胶、刺梧桐胶、腊肠树种子胶(cassia fistula seed gum)、芒果树胶、角叉菜胶、来自石花菜(gelidium amansii)和其他红藻的琼脂、大豆多糖和壳聚糖。稀释剂可以包括例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙、三硅酸镁和类似物。润滑剂可以包括例如硬脂酸镁和类似物。本领域技术人员熟悉odt制造技术。

15、可以在本文中使用的其他oddf包括快速溶解膜，其为薄的口服条(oral strip)，该口服条在施用至口腔之后快速释放药物诸如加波沙朵或其药学上可接受的盐。该膜被舌下地、口服地置于患者的舌或置于任何其他粘膜表面上，并且立即被唾液润湿，于是该膜快速水合并且溶解以释放药物。参见，例如，chaturvedi等人，curr drug deliv.2011年7月；8(4):373-80。fastcap是一种基于明胶胶囊的快速崩解药物递送系统。与常规硬明胶胶囊相比，fastcap由低凝胶强度(bloom strength)的胶凝剂和多种添加剂组成，以改善胶囊壳的机械性质和溶解性质。fastcap在本文中也被称为口腔崩解胶囊。参见，例如，ciper和bodmeier,int j pharm.2005年10月13日；303(1-2):62-71。冷冻干燥(冻干)的糯米纸囊剂(wafer)(在本文中也被称为口腔崩解糯米纸囊剂)是含有药剂的快速崩解的薄基质。糯米纸囊剂或膜在口腔中快速崩解，并且释放溶解或分散在唾液中的药物。参见，例如，boateng等人,int j pharm.2010年4月15日；389(1-2):24-31。本领域技术人员熟悉用于制造oddf的多种技术，诸如冷冻干燥、喷雾干燥、相变加工、熔融造粒、升华、团块挤出(massextrusion)、棉花糖加工、直接压缩等。参见，例如，nagar等人，supra。

16、当被施用时，包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的oddf快速崩解以释放溶解或分散在唾液中的药物。随着唾液向下行进，药物可以在口腔中被吸收(例如舌下、口服)，从咽和食道或从胃肠道的其他部分被吸收。在这样的情况下，生物利用度可以显著大于从常规片剂剂型观察到的生物利用度，所述常规片剂剂型行进到胃或肠，在胃或肠处药物可以被释放。

17、本文的oddf提供20分钟或更短的t最大，19分钟或更短的t最大，18分钟或更短的t最大，17分钟或更短的t最大，16分钟或更短的t最大，15分钟或更短的t最大，14分钟或更短的t最大，13分钟或更短的t最大，12分钟或更短的t最大，11分钟或更短的t最大，10分钟或更短的t最大，9分钟或更短的t最大，8分钟或更短的t最大，7分钟或更短的t最大，6分钟或更短的t最大，或5分钟或更短的t最大。在实施方案中，在施用药物制剂之后约4小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在小于所施用的剂量的约65％至约85％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约4小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量小于所施用的剂量的65％、70％、75％、80％或85％。

18、在实施方案中，本文的oddf提供了具有小于约2500ng/ml、2000ng/ml、1750ng/ml、1500ng/ml、1250ng/ml、1000ng/ml、750ng/ml、500ng/ml、450ng/ml、400ng/ml、350ng/ml、300ng/ml、250ng/ml、200ng/ml、150ng/ml、100ng/ml、50ng/ml或25ng/ml的c最大的体内血浆概况。在实施方案中，本文的oddf提供了具有小于约例如900ng·hr/ml、850ng·hr/ml、800ng·hr/ml、750ng·hr/ml、或700ng·hr/ml、650ng·hr/ml、600ng·hr/ml、550ng·hr/ml、500ng·hr/ml或450ng·hr/ml的auc0-∞的体内血浆概况。在实施方案中，本文的oddf提供了具有小于约例如400ng·hr/ml、350ng·hr/ml、300ng·hr/ml、250ng·hr/ml或200ng·hr/ml的auc0-∞的体内血浆概况。在实施方案中，本文的oddf提供了具有小于约例如150ng·hr/ml、100ng·hr/ml、75ng·hr/ml或50ng·hr/ml的auc0-∞的体内血浆概况。

19、在实施方案中，具有改性释放概况的药物制剂提供了导致快速起效和持续的作用持续时间两者的药代动力学性质。这样的药物制剂包括立即释放方面和延长释放方面。立即释放方面在上文结合oddf被讨论。延长释放剂型(erdf)具有延长释放概况，并且是与由常规剂型例如溶液或未改性的释放剂型呈现的给药频率相比允许给药频率的降低的那些剂型。erdf提供持续的药物作用持续时间。在实施方案中，本文的改性释放剂型可以并入oddf方面以提供负载剂量的立即释放，并且然后并入erdf方面，erdf方面提供延长的递送以将血液中的药物水平维持在期望的治疗范围内持续合意的时间段，超过由单剂量的药物产生的活性。在实施方案中，oddf方面立即释放药物，并且此后erdf方面提供药物的连续释放用于持续的作用。在实施方案中，erdf不与oddf方面组合并且可以作为单独的剂型施用。

20、在实施方案中，立即释放方面实现20分钟或更短的t最大，19分钟或更短的t最大，18分钟或更短的t最大，17分钟或更短的t最大，16分钟或更短的t最大，15分钟或更短的t最大，14分钟或更短的t最大，13分钟或更短的t最大，12分钟或更短的t最大，11分钟或更短的t最大，10分钟或更短的t最大，9分钟或更短的t最大，8分钟或更短的t最大，7分钟或更短的t最大，6分钟或更短的t最大，或5分钟或更短的t最大。在实施方案中，延长释放方面提供的在施用药物制剂之后约4小时或更长时间的患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约100％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约4小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，延长释放方面提供的在施用药物制剂之后约6小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约6小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，延长释放方面提供的在施用药物制剂之后约8小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约8小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，延长释放方面提供的在施用药物制剂之后约10小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约10小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，延长释放方面提供的在施用药物制剂之后约12小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约12小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。

21、在实施方案中，oddf作为包衣或带施加在erdf上，或作为与erdf相邻的层，以允许oddf直接暴露于口腔并且随后使oddf崩解。在实施方案中，oddf和erdf可以混合在可咀嚼的树脂例如口香糖中。本领域技术人员熟悉用于施加包衣、带和层以制造药物剂型的技术。

22、提供延长释放概况的合适的制剂在本领域中是熟知的。例如，包衣的缓慢释放的珠或颗粒剂(“珠”和“颗粒剂”在本文中可互换地使用)，其中，例如，将加波沙朵或其药学上可接受的盐施加至珠例如confectioners nonpareil珠，并且然后用常规释放延缓材料诸如蜡、肠溶包衣及类似物来进行包衣。在实施方案中，可以形成珠，在所述珠中，加波沙朵或其药学上可接受的盐与材料混合以提供药物从其中浸出的团块。在实施方案中，珠可以被工程化为通过改变包衣或团块的特性例如厚度、孔隙度，使用不同的材料等来提供不同的释放速率。具有不同释放速率的珠可以被组合成单一剂型，以提供可变的或连续的释放。珠可以被容纳在胶囊中，或被压缩成片剂。在实施方案中，oddf作为包衣、层或带被施加至胶囊或片剂。在实施方案中，并入片剂或胶囊中的缓慢释放核心也可以提供延长释放概况。例如，加波沙朵或其药学上可接受的盐可以混合在从胃肠道不可吸收但能够通过浸出缓慢溶解药物或失去药物的物质或物质的混合物中，以及混合在通过例如压缩或喷涂施加至核心的外部oddf层中。在实施方案中，延长释放概况可以由多层片剂提供，每层具有不同的释放性质。多层压片机允许将两个或更多个单独的层并入到一个片剂中，所述两个或更多个单独的层可以被制备成以不同的速率释放加波沙朵或其药学上可接受的盐。例如，一个或更多个外部层可以是oddf，并且每个其他层是呈现出不同释放速率的erdf。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐被并入提供延长释放概况的多孔惰性载体中。在实施方案中，多孔惰性载体并入通道或通路，药物从这些通道或通路扩散到周围的流体中。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐被并入离子交换树脂中以提供延长释放概况。当药物-树脂复合物接触胃肠流体和溶解在其中的离子成分时，延长的作用由于药物从树脂中的预先确定的释放速率而引起。在实施方案中，膜被用于控制从包含药物的储库中释放的速率。在实施方案中，液体制品也可以被用于提供延长释放概况。例如，液体制品由分散在整个液相中的固体颗粒组成，所述颗粒不溶于该液相中。悬浮液被配制成与作为常规剂型(例如，作为溶液或立即释放药物的常规固体剂型)呈现的药物的给药频率相比，至少允许给药频率的降低。例如，离子交换树脂成分或微珠的悬浮液。

23、在实施方案中，可吸收的或不可吸收的聚合物可以被用于形成erdf。本领域技术人员已知多种erdf，包括上文讨论的那些erdf以及本文可以使用的其他erdf。参见，例如，fu和kao，expert opin drug deliv.2010年4月；7(4):429-444。

24、在实施方案中，本文的改性剂型涵盖具有延迟释放概况的延迟释放剂型。延迟释放剂型可以包括延迟释放片剂或延迟释放胶囊。延迟释放片剂是固体剂型，该固体剂型在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或更多种药物)，诸如加波沙朵或其药学上可接受的盐。延迟释放胶囊是固体剂型，其中药物被包封在由合适形式的明胶制成的硬或软的可溶性容器中，并且该固体剂型在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或多种药物)。例如，关于片剂或胶囊，肠溶包衣物品是延迟释放剂型的实例。在实施方案中，延迟释放片剂是固体剂型，该固体剂型包含在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或多种药物)的药用颗粒的团聚物(conglomerate)。在实施方案中，药用颗粒的团聚物用延迟药物的释放的包衣覆盖。在实施方案中，延迟释放胶囊是固体剂型，该固体剂型包含在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或多种药物)的药用颗粒的团聚物。在实施方案中，药用颗粒的团聚物用延迟药物的释放的包衣覆盖。

25、在实施方案中，提供了具有延迟释放制剂方面的oddf，其是包含药用物质的固体剂型，其通常当放置于舌上时在几秒内快速崩解，但也在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或多种药物)。因此，在实施方案中，本文的改性释放剂型并入oddf方面以提供负载剂量的立即释放，并且然后并入延迟释放制剂方面，延迟释放制剂方面提供这样的时间段：其中药物递送期后没有药物递送，以提供在期望的治疗范围内在血液中持续合意的时间段的药物水平，超过由单剂量的药物产生的活性。在实施方案中，oddf方面立即释放药物，并且然后在延迟一段时间之后，延迟释放制剂方面此后提供药物的单次释放以提供另外的活性期。在实施方案中，oddf方面立即释放药物，并且然后在延迟一段时间之后，延迟释放制剂方面此后提供药物的连续释放用于持续的作用。

26、在实施方案中，具有延迟释放方面的oddf的立即释放方面实现20分钟或更短的t最大，19分钟或更短的t最大，18分钟或更短的t最大，17分钟或更短的t最大，16分钟或更短的t最大，15分钟或更短的t最大，14分钟或更短的t最大，13分钟或更短的t最大，12分钟或更短的t最大，11分钟或更短的t最大，10分钟或更短的t最大，9分钟或更短的t最大，8分钟或更短的t最大，7分钟或更短的t最大，6分钟或更短的t最大，或5分钟或更短的t最大。在实施方案中，延迟释放方面提供的在施用药物制剂之后约1小时、2小时、3小时或4小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约1小时、2小时、3小时或4小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，延迟释放制剂方面提供的在施用药物制剂之后约6小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约6小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，延迟释放制剂方面提供的在施用药物制剂之后约8小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约8小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，延迟释放制剂方面提供的在施用药物制剂之后约10小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约10小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，延迟释放制剂方面提供的在施用药物制剂之后约12小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约12小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。

27、延迟释放剂型是本领域技术人员已知的。例如，包衣的延迟释放的珠或颗粒剂(“珠”和“颗粒剂”在本文中可互换地使用)，其中，例如将加波沙朵或其药学上可接受的盐施加至珠例如confectioners nonpareil珠，并且然后用常规释放延迟材料诸如蜡、肠溶包衣及类似物来进行包衣。在实施方案中，可以形成珠，在所述珠中，加波沙朵或其药学上可接受的盐与材料混合以提供药物从其中浸出的团块。在实施方案中，珠可以被工程化为通过改变包衣或团块的特性例如厚度、孔隙度，使用不同的材料等来提供不同的释放速率。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐的肠溶包衣颗粒剂可以被包含在肠溶包衣的胶囊或片剂中，该肠溶包衣的胶囊或片剂在小肠中释放颗粒剂。在实施方案中，颗粒剂具有包衣，该包衣保持完整直到包衣的颗粒剂至少到达回肠，并且此后在结肠中提供药物的延迟释放。合适的肠溶包衣材料在本领域中是熟知的，例如，包衣诸如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯聚合物及其他。颗粒剂可以被容纳在胶囊中，或被压缩成片剂。在实施方案中，oddf作为包衣、层或带被施加至胶囊或片剂。在实施方案中，并入片剂或胶囊中的延迟释放核心也可以提供延迟释放概况。例如，加波沙朵或其药学上可接受的盐可以混合在从胃肠道不可吸收但能够通过浸出缓慢溶解药物或失去药物的物质或物质的混合物中，以及混合在通过例如压缩或喷涂施加至核心的外部oddf层中。在实施方案中，延迟释放概况可以由多层片剂提供，每层具有不同的释放性质。多层压片机允许将两个或更多个单独的层并入到一个片剂中，所述两个或更多个单独的层可以被制备成在延迟一段时间之后以不同的速率释放加波沙朵或其药学上可接受的盐。例如，一个或更多个外部层可以是oddf，并且每个其他层是呈现出不同的释放速率的延迟释放剂型。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐被并入提供延迟释放概况的多孔惰性载体中。在实施方案中，多孔惰性载体并入通道或通路，药物从这些通道或通路扩散到周围的流体中。在实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐被并入离子交换树脂中以提供延迟释放概况。当药物-树脂复合物接触胃肠流体和溶解在其中的离子成分时，延迟的作用可以由于药物从树脂的预先确定的释放速率引起。在实施方案中，膜被用于控制从包含药物的储库中释放的速率。在实施方案中，液体制品也可以被用于提供延迟释放概况。例如，液体制品由分散在整个液相中的固体颗粒组成，所述颗粒不溶于该液相中。悬浮液被配制成与作为常规剂型(例如，作为溶液或立即释放药物的常规固体剂型)呈现的药物的给药频率相比，至少允许给药频率的降低。例如，离子交换树脂成分或微珠的悬浮液。

28、在实施方案中，oddf作为包衣或带施加在延迟释放剂型上，或作为与延迟释放剂型相邻的层，以允许oddf直接暴露于口腔并且随后使oddf崩解。在实施方案中，oddf和延迟释放剂型可以混合在可咀嚼的树脂例如口香糖中。本领域技术人员熟悉用于施加包衣、带和层以制造药物剂型的技术。

29、在实施方案中，本文的改性释放药物制剂包括脉冲式释放剂型(prdf)。脉冲式药物释放涉及在药物的初始释放后的一段滞后时间之后，快速释放明确量或离散量的一种药物(或多种药物)，诸如加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，prdf可以提供单个脉冲。在实施方案中，prdf可以随时间提供多个脉冲。多种prdf对本领域技术人员是已知的。

30、在实施方案中，prdf可以是胶囊。在实施方案中，滞后时间之后的释放由使用渗透压以引起塞释放的系统提供。在该系统中，加波沙朵或其药学上可接受的盐被包含在由渗透响应塞例如水凝胶密封的不溶性胶囊壳中，该塞通过溶胀或侵蚀被推开。当密封被破坏时，药物以脉冲从胶囊体中释放。与胃肠流体或溶解介质接触使塞溶胀，将自身推出胶囊或使胶囊在延迟时间之后破裂。塞的位置和尺寸可以控制延迟时间。为了快速释放药物，可以添加泡腾剂或崩解剂。泡腾材料可以引起压力的增加，因此有助于或引起塞的排出。合适的塞材料的实例可以是涂布有可渗透聚合物(聚甲基丙烯酸酯)、可侵蚀压缩聚合物(hpmc、聚乙烯醇)、凝结的熔融聚合物(单油酸甘油酯)和酶促控制的可侵蚀聚合物(诸如果胶)的可溶胀材料。在实施方案中，不溶性胶囊包含由渗透激活的塞分隔开的多个药物隔室。当第一塞被暴露于环境流体时，第一隔室打开，药物被释放并且相邻的塞被暴露。该过程继续直到没有密封的隔室留下。通过改变塞的厚度和制造塞的材料的性质，可以进一步控制脉冲之间的滞后时间。更吸湿性的材料将更快地吸收流体并且将更快地溶胀。在实施方案中，膜可以代替塞。如果泡腾材料被包含在一个或更多个隔室中，则流体通过渗透作用通过膜，并且泡腾作用和压力增加使膜破裂，从而释放药物。在实施方案中，膜是可侵蚀的并且溶解以释放隔室的内容物。改变膜的材料的厚度、孔隙度和性质可以允许进一步控制脉冲之间的滞后时间。在实施方案中，prdf可以是片剂。在实施方案中，单脉冲片剂包括含有加波沙朵或其药学上可接受的盐的核心，其被一层或更多层的可溶胀、可破裂的包衣包围。在实施方案中，可破裂包衣包围可溶胀层。随着可溶胀层膨胀，这使可破裂包衣破裂，从而从核心中释放药物。诸如水凝胶的可溶胀材料是熟知的。在实施方案中，内部溶胀层可以包含超级崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠，并且外部可破裂层可以由聚合物多孔材料诸如聚环氧乙烷、乙基纤维素及类似物制成。蔗糖的多孔膜包衣也可以是合适的。在实施方案中，多脉冲片剂并入包围核心的多个层。当第一最外层侵蚀并且释放容纳在该层内的药物时，下面的层被暴露，因此在预先确定的滞后时间之后释放药物。重复该过程，直到最内部的核心被暴露。

31、在实施方案中，prdf可以并入oddf，其是包含药用物质的固体剂型，其通常当放置于舌上时在几秒内快速崩解，但也以脉冲方式释放一种药物(或多种药物)。因此，在实施方案中，本文的改性释放剂型并入oddf方面以提供负载剂量的立即释放，并且并入prdf方面，prdf方面提供这样的时间段：其中脉冲式药物递送后没有药物递送(滞后时间)，以提供在期望的治疗范围内在血液中持续合意的时间段的药物水平，超过由单剂量的药物产生的活性。在实施方案中，oddf方面立即释放药物，并且然后在延迟一段时间之后，prdf方面此后提供药物的单脉冲释放以提供另外的活性期。在实施方案中，oddf方面立即释放药物，并且然后在延迟一段时间之后，prfd方面此后提供药物的多脉冲释放以用于延长的治疗效果。

32、在实施方案中，具有prdf方面的oddf的立即释放方面实现20分钟或更短的t最大，19分钟或更短的t最大，18分钟或更短的t最大，17分钟或更短的t最大，16分钟或更短的t最大，15分钟或更短的t最大，14分钟或更短的t最大，13分钟或更短的t最大，12分钟或更短的t最大，11分钟或更短的t最大，10分钟或更短的t最大，9分钟或更短的t最大，8分钟或更短的t最大，7分钟或更短的t最大，6分钟或更短的t最大，或5分钟或更短的t最大。在实施方案中，prdf方面提供的在施用药物制剂之后约0.5小时、1小时、2小时、3小时或4小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约0.5小时、1小时、2小时、3小时或4小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，prdf方面提供的在施用药物制剂之后约6小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约6小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，prdf方面提供的在施用药物制剂之后约8小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约8小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，prdf方面提供的在施用药物制剂之后约10小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约10小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，prdf方面提供的在施用药物制剂之后约12小时或更长时间患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量在初始施用的oddf剂量的约50％至约110％之间。在实施方案中，在施用药物制剂之后约12小时患者内的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量大于初始施用的oddf剂量的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％或110％。在实施方案中，prdf根据上述量递送一个脉冲。在实施方案中，prdf根据上述量递送两个脉冲。在实施方案中，prdf根据上述量递送三个脉冲。在实施方案中，prdf根据上述量递送四个脉冲。在实施方案中，prdf根据上述量递送五个脉冲。在实施方案中，prdf根据上述量递送六个脉冲。在实施方案中，prdf根据上述量递送七个脉冲。在实施方案中，prdf根据上述量递送八个脉冲。在实施方案中，prdf根据上述量递送九个脉冲。脉冲可以以相隔0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.25h、1.5h、1.75h、2h、2.25h、2.5h、2.75h、3h、3.25h、3.5h、3.75h、4h、4.25h、4.5h、4.75h、5h、5.5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h的间隔提供。在实施方案中，每次脉冲释放的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量可以变化。

33、在实施方案中，oddf作为包衣或带施加在prdf上，或作为与prdf相邻的层，以允许oddf直接暴露于口腔并且随后使oddf崩解。在实施方案中，oddf和prdf可以混合在可咀嚼的树脂例如口香糖中。本领域技术人员熟悉用于施加包衣、带和层以制造药物剂型的技术。

34、在实施方案中，提供透皮药物制剂，用于治疗特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征。透皮制剂可以涵盖凝胶、软膏、洗液、喷雾剂或贴剂的剂型。诸如贴剂的透皮制剂的作用依赖于向皮肤的已知药物通量的递送，持续延长的时间段，通常是一天、几天或一周。可以使用两种机制来调节药物通量：药物被包含在药物储库中，该药物储库通过合成膜与佩戴者的皮肤分隔开，药物通过该合成膜扩散；或者药物被保持溶解或悬浮在聚合物基质中，药物通过该聚合物基质扩散至皮肤。在实施方案中，本文的透皮药物制剂被配制成提供最大热力学驱动力，用于被动扩散穿过皮肤，皮肤被足够有效载荷的加波沙朵所饱和以确保递送穿过皮肤。在涉及透皮贴剂的递送系统中，加波沙朵，例如加波沙朵一水合物或加波沙朵盐酸盐被储存在例如储库中(储库型)或溶解在基于液体或凝胶的储库中(基质型)。

35、在实施方案中，透皮制剂可以包含化学渗透增强剂和乳液以促进加波沙朵穿过角质层的输送。合适的渗透增强剂的实例是醇、亚砜、氮酮、吡咯烷酮、精油、萜烯和萜类、脂肪酸、水和尿素。在实施方案中，半固体媒介物诸如前非离子体(proniosome)和微乳液凝胶可以用作渗透增强剂。前非离子体是非离子型表面活性剂囊泡，并且可以被称为“干性非离子体(dry niosome)”，因为它们在药物释放和渗透通过皮肤之前可能需要水合。水合后，前非离子体被转化为非离子体，该非离子体能够扩散穿过角质层，并且然后粘附至细胞表面，这引起药物在囊泡/角质层表面的高热力学活性梯度，因此充当药物渗透穿过皮肤的驱动力。

36、用于评价药物从透皮贴剂释放的动力学的起点是估计药物化合物穿过皮肤的最大通量(通量(j))，其通常以μg/cm2/h的单位表示。基于菲克扩散定律(fick’s law ofdiffusion)，加波沙朵分子穿过皮肤的输送将被保持，直到浓度梯度不复存在。

37、因此，只要过量的未溶解的药物保留在储库中，并入储库的透皮药物制剂将递送稳定的加波沙朵通量穿过膜。加波沙朵达到稳定扩散状态所需要的时间被称为滞后时间。在实施方案中，基质或单片装置的特征可以在于药物通量随时间下降，因为更靠近皮肤的基质层耗尽了药物。在实施方案中，储库贴剂可以包括覆盖药物储库的多孔膜，其可以控制释放，而将嵌入聚合物基质(例如，粘合剂层)中的药物薄层热熔化可以控制药物从基质或单片装置中的释放。

38、在实施方案中，透皮贴剂可以包括在储存期间保护贴剂并且在使用之前被移除的释放衬里，与释放衬里直接接触的药物或药物溶液，用于将贴剂的组分粘附在一起以及将贴剂粘附至皮肤的粘合剂，一个或更多个可以分隔其他层、控制药物从储库和多层贴剂等中的释放的膜，以及保护贴剂免受外部环境影响的背衬。

39、在实施方案中，透皮贴剂可以包括但不限于，单层粘合剂含药贴剂(single-layerdrug-in-adhesive patch)，其中粘合剂层包含加波沙朵并且用于将贴剂的多个层粘附在一起以及将整个贴剂系统粘附至皮肤，但也负责药物的释放；多层粘合剂含药贴剂(multi-layer drug-in-adhesive patch)，其中其类似于单层粘合剂含药贴剂，但包含多个层，例如，用于立即释放药物的层和用于药物从储库中的控制释放的另一个层；储库贴剂，其中药物层是被粘合剂层分隔开的包含药物溶液或悬浮液的液体隔室；基质贴剂，其中包含药物溶液或悬浮液的半固体基质的药物层被粘合剂层包围并部分覆盖；以及蒸气贴剂，其中粘合剂层不仅用于将多个层粘附在一起，而且还用于释放蒸气。用于制备透皮贴剂的方法例如在美国专利第6,461,644号、第6,676,961号、第5,985,311号和第5,948,433号中描述。

40、例如，示例性贴剂可以包括不可渗透的背衬，该背衬围绕其外围结合至渗透增强剂释放速率控制元件并且在其中心部分中与渗透增强剂释放速率控制元件间隔开以限定渗透增强剂储库。渗透增强剂释放速率控制元件类似地围绕其外围结合至多孔支撑构件并且在其中心部分中与多孔支撑构件间隔开以限定包含水溶性的加波沙朵的含水药物储库。可以将加波沙朵和增强剂可渗透的接触粘合剂层结合至多孔载体的表面，并且还可以提供适于在使用前保护粘合剂并且可以容易地从粘合剂上移除的可剥离释放衬里。为了允许药物和增强剂输送至皮肤，粘合剂可以是多孔的或水合的以便可渗透药物和增强剂。如果药物和增强剂不可渗透，则粘合剂可以被定位或以其他方式调整以便对于药物和渗透增强剂向皮肤的输送不施加显著的阻力。在实施方案中，可以在接触粘合剂层中使用多孔聚丙烯酸酯粘合剂。如果使用可水合的接触粘合剂制剂，则粘合剂可以用至少约10重量％的水平衡以允许输送离子化药物。然而，应认识到，如果使用位于外围的粘合剂，则它不需要是多孔的或可渗透的。此外，如果需要，可以使用粘合剂覆盖物或一些其他装置(诸如带扣、皮带或松紧带(elastic band))以便将透皮递送装置保持在皮肤上，在这种情况下，如果包装得当，粘合剂层和可剥离释放衬里可以被省略。例如，如果药物不利地影响粘合剂层的粘合性质，或者如果药物在粘合剂中是高度可溶的，则这样的系统可能是合意的。

41、在实施方案中，包含分散在其中的加波沙朵的含水储库可以包含至少50％，例如55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的水。在实施方案中，加波沙朵以高于饱和的水平存在。在实施方案中，储库可以呈凝胶的形式，其还可以包含稳定剂、其他赋形剂和添加剂。如果需要将药物储库保持在生理学ph，也可以存在缓冲剂。

42、渗透增强剂释放速率控制膜控制渗透增强剂从渗透增强剂储库向皮肤的释放速率。在实施方案中，多孔基底用作凝胶化含水储库的物理载体，并且它应是足够多孔的，使得其对于药物和渗透增强剂向皮肤的输送施加很小的阻力或不施加阻力。就这一点而言，含水储库的粘度可以与多孔基底的孔隙度相关，即，它应当是足够粘性的，使得含水储库将不容易流过多孔基底。所使用的胶凝剂或其他增稠剂的量不是关键的，但应当是在含水储库中产生足以防止储库迁移通过多孔基底或以其他方式通过多孔基底漏出或渗出的粘度所需要的量。同样地，选择多孔粘合剂以便对于药物或增强剂释放提供很小的阻力或不提供阻力。多孔基底的功能是提供可以施加粘合剂的载体，因为在许多情况下难以在多孔粘合剂和储库内的含水介质之间提供良好的结合。在实施方案中，速率控制膜可以是疏水性膜，其能够控制渗透增强剂从增强剂储库中的释放速率，同时防止水或药物扩散或以其他方式迁移到增强剂储库中。在实施方案中，在静置时，含水药物储库可以包含饱和水平的渗透增强剂。

43、不可渗透的背衬可以是这样的任何材料，其相对于渗透增强剂具有期望的柔韧性、不渗透性和不溶性，并且可以例如是单一元件或者金属化的或复合材料涂布的元件。合适的材料可以包括但不限于乙烯乙酸乙烯酯共聚物(eva)、聚酯、金属化的聚酯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚偏二氟乙烯、聚砜或上述材料的层压材料，诸如金属化的聚酯/eva或中密度聚乙烯/eva。

44、在实施方案中，多孔基底可以是柔软的、开放网格的、疏水性的纤维材料，或者也可以是非纤维的、多孔的或海绵状的材料，只要基底表现以下功能：与粘合剂可结合，并且将凝胶化含水材料保持在储库内而不对药物和渗透增强剂的输送提供任何显著的阻力。合适的材料的实例包括水刺(spun laced)聚酯、水刺聚烯烃涂布的聚酯、纺粘(spun bonded)聚乙烯、水刺聚乙烯或eva、微孔聚丙烯、微孔聚碳酸酯、编织尼龙、人造丝或聚酯布，以及开孔聚乙烯或聚氨酯泡沫。

45、多孔粘合剂可以是例如聚丙烯酸酯接触粘合剂或任何其他合适的多孔粘合剂。可选择地，粘合剂可以是无孔接触粘合剂，其围绕外围施加，使含水储库下方的中心部分大体上不含粘合剂。在该情况下，可以施加任何生物相容的接触粘合剂，无论是否是多孔的。粘合剂组合物的实例包括有机硅粘合剂、聚丙烯酸酯、聚异丁烯-矿物油粘合剂、增粘的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis)、增粘的eva接触粘合剂、聚丙烯酰胺和多种可水合的、热熔的或乳化的(水性)粘合剂组合物。

46、可剥离释放衬里可以是本领域已知的任何材料，并且可以与用于提供不可渗透背衬的材料相同或不同。对可剥离释放衬里的基本要求是，它对于来自储库的组分的通过大体上是不可渗透的，并且容易地从粘合剂移除而不破坏贴剂的完整性。

47、关于凝胶化含水药物储库，在加波沙朵的情况下，意图水是连续相。出于该原因，储库应有至少50％，例如超过70％的水。用于将储库增稠的胶凝剂可以是多种胶凝剂中的任一种，诸如二氧化硅、颗粒状多孔聚异戊二烯、膨润土粘土、多种树胶诸如琼脂、黄蓍胶、多糖、纤维素材料诸如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素和聚丙烯酸酯。基本要求是，胶凝剂与加波沙朵不发生反应，并且大体上不干扰材料从贴剂中准备好的扩散。由于所需要的粘度随着针对基底选择的孔径相反地变化，因此使用的胶凝剂的量的相对宽泛的灵活性是可得的。这些胶凝剂的按重量计约1％至10％的一般范围可以是足够的。

48、药物储库还可以包含缓冲剂以在药物递送期期间将溶液的ph保持在期望的范围内。当然，合适的缓冲剂应不与系统的其他组分发生反应。酸性药物和碱性药物的合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐和碳酸盐。

49、渗透增强剂释放速率控制膜应当对水和加波沙朵从含水储库流入渗透增强剂储库中的流动是大体上不可渗透的，同时对渗透增强剂具有足够程度的渗透性以允许渗透增强剂从渗透增强剂储库中释放到皮肤中的速率由合理厚度的膜控制，该合理厚度例如在0.001英寸-0.003英寸的范围内。渗透增强剂释放速率控制膜可以是固体膜或微孔膜，所述微孔膜在微孔中具有速率控制材料以计量渗透增强剂的释放。用于形成膜本身的速率控制材料或待容纳在微孔膜的孔中的速率控制材料的实例可以是例如疏水性材料，诸如聚乙烯eva、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚丙烯酸酯聚合物、聚砜聚合物、聚乙烯基二烯类(polyvinylidiene)、聚乙二烯(polyvinylidene)、聚酯和聚异丁烯。

50、渗透增强剂可以以纯净的形式存在于渗透增强剂储库中，或者作为在适当的介质中的溶液或分散体存在于渗透增强剂储库中。示例性材料包括表面活性剂，诸如烷基取代的亚砜，例如正辛基甲基亚砜、正壬基甲基亚砜、正癸基甲基亚砜(n-dms)、正十一烷基甲基亚砜、正十二烷基甲基亚砜；单取代和二取代的烷基聚乙二醇，诸如聚乙二醇单月桂酸酯和聚乙二醇二月桂酸酯；乙醇和其他低级醇；n-甲基吡咯烷酮、二甲基月桂胺、二乙基甲苯甲酰胺和1-取代的氮杂环烷-2-酮。

51、在实施方案中，使用主动方法来驱动加波沙朵渗透通过角质层。在实施方案中，用于皮肤透化(skin permeabilisation)的主动方法涉及使用外部能量充当药物输送穿过皮肤的驱动力或者通过物理地破坏角质层。用于皮肤透化的主动方法包括超声波、电辅助方法(电穿孔和离子电渗疗法)、基于速度的装置(粉末注射、喷射注射器)、热方法(激光和射频加热)和机械方法诸如微针和胶带剥离。

52、本文描述的实施方案提供了，患有特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征以及有相应需要的患者被施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的改性释放药物制剂或透皮药物制剂形式。加波沙朵或其药学上可接受的盐可以作为酸加成盐、两性离子水合物、两性离子无水物、盐酸盐或氢溴酸盐或者以两性离子一水合物的形式被提供。酸加成盐包括但不限于，马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸(bis-methylenesalicylic acid)、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸(citraconic acid)、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸(itaconic acid)、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸或茶碱乙酸的加成盐、以及8-卤代茶碱例如8-溴-茶碱。在其他合适的实施方案中，可以使用无机酸加成盐，包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸的加成盐。

53、在实施方案中，加波沙朵作为加波沙朵一水合物被提供。本领域技术人员将容易地理解，药物制剂中活性成分的量将取决于所提供的加波沙朵的形式。例如，包含5.0mg、10.0mg或15.0mg加波沙朵的药物制剂对应于5.6mg、11.3mg或16.9mg加波沙朵一水合物。

54、在实施方案中，加波沙朵是结晶的，诸如结晶盐酸盐、结晶氢溴酸盐或结晶两性离子一水合物。在实施方案中，加波沙朵作为结晶一水合物被提供。

55、先前已经用一些类别的药物证明了药物的氘化改善药代动力学(pk)、药效动力学(pd)和毒性概况。因此，富含氘的加波沙朵的使用被预期并且在本文描述的方法和制剂的范围内。根据本领域已知的合成程序，氘可以被合成地并入到任何位置以代替氢。例如，氘可以经由质子-氘平衡交换被并入至具有可交换质子的多个位置，诸如胺n--h。因此，氘可以通过本领域已知的方法被选择性地或非选择性地并入以提供富含氘的加波沙朵。参见journal of labeled compounds and radiopharmaceuticals 19(5)689-702(1982)。

56、富含氘的加波沙朵可以通过在分子中的给定位置处代替氢并入氘的百分比来描述。例如，给定位置处1％的氘富集(deuterium enrichment)意指给定样品中1％的分子在该指定位置处包含氘。氘富集可以使用常规分析方法诸如质谱法和核磁共振光谱学来确定。在一些实施方案中，富含氘的加波沙朵意味着，指定位置富含高于天然存在的分布(即，高于约0.0156％)的氘。在实施方案中，氘富集是在指定位置处不少于约1％、不少于约5％、不少于约10％、不少于约20％、不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％或不少于约98％的氘。

57、在实施方案中，治疗患有特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征的患者的方法包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约100mg加波沙朵或其药学上可接受的盐的改性释放药物制剂或透皮药物制剂。

58、在实施方案中，改性释放药物制剂或透皮药物制剂包含0.1mg至75mg、0.1mg至70mg、0.1mg至65mg、0.1mg至55mg、0.1mg至50mg、0.1mg至45mg、0.1mg至40mg、0.1mg至35mg、0.1mg至30mg、0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.5mg至75mg、0.5mg至70mg、0.5mg至65mg、0.5mg至55mg、0.5mg至50mg、0.5mg至45mg、0.5mg至40mg、0.5mg至35mg、0.5mg至30mg、0.5mg至25mg、0.5mg至20mg、0.5mg至15mg、0.5mg至10mg、1mg至75mg、1mg至70mg、1mg至65mg、1mg至55mg、1mg至50mg、1mg至45mg、1mg至40mg、1mg至35mg、1mg至30mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至10mg、1.5mg至75mg、1.5mg至70mg、1.5mg至65mg、1.5mg至55mg、1.5mg至50mg、1.5mg至45mg、1.5mg至40mg、1.5mg至35mg、1.5mg至30mg、1.5mg至25mg、1.5mg至20mg、1.5mg至15mg、1.5mg至10mg、2mg至75mg、2mg至70mg、2mg至65mg、2mg至55mg、2mg至50mg、2mg至45mg、2mg至40mg、2mg至35mg、2mg至30mg、2mg至25mg、2mg至20mg、2mg至15mg、2mg至10mg、2.5mg至75mg、2.5mg至70mg、2.5mg至65mg、2.5mg至55mg、2.5mg至50mg、2.5mg至45mg、2.5mg至40mg、2.5mg至35mg、2.5mg至30mg、2.5mg至25mg、2.5mg至20mg、2.5mg至15mg、2.5mg至10mg、3mg至75mg、3mg至70mg、3mg至65mg、3mg至55mg、3mg至50mg、3mg至45mg、3mg至40mg、3mg至35mg、3mg至30mg、3mg至25mg、3mg至20mg、3mg至15mg、3mg至10mg、3.5mg至75mg、3.5mg至70mg、3.5mg至65mg、3.5mg至55mg、3.5mg至50mg、3.5mg至45mg、3.5mg至40mg、3.5mg至35mg、3.5mg至30mg、3.5mg至25mg、3.5mg至20mg、3.5mg至15mg、3.5mg至10mg、4mg至75mg、4mg至70mg、4mg至65mg、4mg至55mg、4mg至50mg、4mg至45mg、4mg至40mg、4mg至35mg、4mg至30mg、4mg至25mg、4mg至20mg、4mg至15mg、4mg至10mg、4.5mg至75mg、4.5mg至70mg、4.5mg至65mg、4.5mg至55mg、4.5mg至50mg、4.5mg至45mg、4.5mg至40mg、4.5mg至35mg、4.5mg至30mg、4.5mg至25mg、4.5mg至20mg、4.5mg至15mg、4.5mg至10mg、5mg至75mg、5mg至70mg、5mg至65mg、5mg至55mg、5mg至50mg、5mg至45mg、5mg至40mg、5mg至35mg、5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、5mg至15mg或5mg至10mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。

59、在实施方案中，药物制剂包含5mg至20mg、5mg至10mg、4mg至6mg、6mg至8mg、8mg至10mg、10mg至12mg、12mg至14mg、14mg至16mg、16mg至18mg或18mg至20mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。

60、在实施方案中，改性药物制剂或透皮药物制剂包含0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、7mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg或20mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐或者是这样的剂量的倍数的量。在实施方案中，改性药物制剂或透皮药物制剂包含2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg或20mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。

61、在实施方案中，oddf包含0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、7mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg或20mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐或者是这样的剂量的倍数的量。

62、在实施方案中，erdf包含从约1mg至约100mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，erdf包含5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。

63、在实施方案中，延迟释放剂型包含从约0.05mg至约100mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，延迟释放剂型包含0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。

64、在实施方案中，prdf包含一个或更多个脉冲提供域(pulse providing domain)，所述脉冲提供域具有从约0.05mg至约100mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，prdf包含0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。

65、在实施方案中，透皮药物制剂包含从约1mg至约100mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在实施方案中，透皮药物制剂可以包含5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。

66、在实施方案中，改性释放药物制剂提供的体内血浆概况具有小于约2500ng/ml、2000ng/ml、1750ng/ml、1500ng/ml、1250ng/ml、1000ng/ml、750ng/ml、500ng/ml、450ng/ml、400ng/ml、350ng/ml、300ng/ml、250ng/ml、200ng/ml、150ng/ml、100ng/ml、50ng/ml或25ng/ml的c最大。在实施方案中，本文的oddf提供的体内血浆概况具有小于约例如900ng·hr/ml、850ng·hr/ml、800ng·hr/ml、750ng·hr/ml、或700ng·hr/ml、650ng·hr/ml、600ng·hr/ml、550ng·hr/ml、500ng·hr/ml或450ng·hr/ml的auc0-∞。在实施方案中，本文的oddf提供的体内血浆概况具有小于约例如400ng·hr/ml、350ng·hr/ml、300ng·hr/ml、250ng·hr/ml或200ng·hr/ml的auc0-∞。在实施方案中，本文的oddf提供的体内血浆概况具有小于约例如150ng·hr/ml、100ng·hr/ml、75ng·hr/ml或50ng·hr/ml的auc0-∞。在实施方案中，透皮药物制剂提供的体内血浆概况具有小于约2500ng/ml、2000ng/ml、1750ng/ml、1500ng/ml、1250ng/ml、1000ng/ml、750ng/ml、500ng/ml、450ng/ml、400ng/ml、350ng/ml、300ng/ml、250ng/ml、200ng/ml、150ng/ml、100ng/ml、50ng/ml或25ng/ml的c最大。

67、在实施方案中，具有不同药物释放概况的改性释放药物制剂可以被组合以产生两相释放概况或三相释放概况。例如，如上文提及的，药物制剂可以以立即释放概况和延长释放概况被提供。在实施方案中，改性释放药物制剂可以以立即释放概况、延长释放概况和延迟释放概况被提供。药物制剂可以使用包含被认为是安全且有效的赋形剂的药学上可接受的“载体”来制备。“载体”包括在药物制剂中存在的除了一种或更多种活性成分(activeingredient or ingredients)以外的所有组分。术语“载体”包括但不限于赋形剂诸如稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂和包衣制剂。

68、在实施方案中，本文描述的药物制剂每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、每隔一天一次、每两天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次或每7天一次被施用。在实施方案中，本文描述的药物制剂在晚上被提供给患者或者在早晨被提供给患者。在实施方案中，本文描述的药物制剂在晚上被提供给患者一次并且在早晨被提供给患者一次。在实施方案中，在24小时时间段内向受试者施用的加波沙朵或其药学上可接受的盐的总量是1mg至100mg。在实施方案中，在24小时时间段内向受试者施用的加波沙朵或其药学上可接受的盐的总量是1mg至50mg。在实施方案中，在24小时时间段内向受试者施用的加波沙朵或其药学上可接受的盐的总量是1mg至25mg。在实施方案中，在24小时时间段内向受试者施用的加波沙朵或其药学上可接受的盐的总量是1mg至20mg。在实施方案中，在24小时时间段内向受试者施用的加波沙朵或其药学上可接受的盐的总量是5mg、10mg或15mg。在实施方案中，在24小时时间段内向受试者施用的加波沙朵或其药学上可接受的盐的总量是20mg。

69、在实施方案中，本文提供了治疗特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的改性释放药物制剂或透皮药物制剂，其中所述制剂提供特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征的至少一种症状的改善。脆性x综合征的症状可以包括但不限于震颤，诸如意向性震颤、静止性震颤，强直，共济失调，运动徐缓、步态障碍，言语障碍，发声困难，认知障碍，运动缺陷，临床癫痫发作，肌张力低下，肌张力过高，喂养困难，流口水，做鬼脸行为(mouthingbehavior)，睡眠困难，手拍打，容易引起笑声，注意力持续时间短，感觉减少，麻木或刺痛，疼痛，下肢肌肉无力，无法控制膀胱或肠，慢性疼痛综合征诸如纤维肌痛和慢性偏头痛，甲状腺功能减退症，高血压，睡眠呼吸暂停，眩晕，嗅觉功能障碍和听力丧失，短期记忆丧失，执行功能、冲动控制、自我监测、适当集中注意力、认知灵活性的丧失，精神症状诸如焦虑、抑郁、喜怒无常或易怒。在实施方案中，本文提供了认知的改善。认知指的是获得知识和理解所涉及的心理过程，诸如思考、认识、记忆、判断和解决问题。脑的这些较高级的功能包括语言、想象力、感知以及复杂行为的计划和执行。

70、图雷特综合征的症状包括常见的抽搐，诸如眨眼和其他视力异常、清喉咙、嘟哝、面部表情痛苦、耸肩和头或肩的猝然一动，自残诸如拳打自己，以及声音抽搐，包括秽语症(说出脏话)或模仿言语(重复其他人的词语或短语)。

71、特发性震颤的症状包括有节奏的肌肉运动，其涉及身体的一个或更多个部位的往复运动(振荡)，例如手部震颤、头部震颤、手臂震颤、声音震颤、舌震颤、腿部震颤和躯干震颤。头部震颤可以被视为“是-是”或“否-否”运动。特发性震颤可能伴随轻度步态障碍。

72、在实施方案中，本文提供了治疗特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的oddf，其中所述制剂在施用半小时内提供至少一种症状的改善。在实施方案中，本文提供了治疗特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的oddf，其中所述制剂在施用45分钟内提供至少一种症状的改善。在实施方案中，本文提供了治疗特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的oddf，其中所述制剂在施用一小时内提供至少一种症状的改善。在实施方案中，本文提供了治疗特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征的方法，该方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中该制剂提供在向患者施用药物制剂之后持续多于4小时的至少一种症状的改善。在实施方案中，本文提供了在将药物制剂施用至患者之后持续多于6小时的至少一种症状的改善。在实施方案中，本文提供了在将药物制剂施用至患者之后持续多于例如8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时或24小时的至少一种症状的改善。在实施方案中，本文提供了在将药物制剂施用至患者之后持续至少例如8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时或24小时的至少一种症状的改善。在实施方案中，本文提供了在将药物制剂施用至患者之后持续12小时的至少一种症状的改善。

73、除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本文公开内容所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。

74、如本文所使用的术语“约(about)”或“约(approximately)”意指在如由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，其将部分地取决于值如何被测量或确定，即，测量系统的局限性。例如，根据本领域的实践，“约”可以意指在3个或超过3个标准偏差内。可选择地，“约”可以意指给定值的多至20％、多至10％、多至5％或多至1％的范围。可选择地，特别是关于生物学系统或生物学过程，该术语可以意指在值的数量级内，优选地在值的5倍内，并且更优选地在值的2倍内。

75、“改善”指的是关于至少一种症状测量的具有特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征的受试者的治疗。

76、“pk”指的是药代动力学概况。c最大被定义为在施用药物后在实验期间估计的最高血浆药物浓度(ng/ml)。t最大被定义为当c最大被估计时的时间(min)。auc0-∞是从药物施用直到药物被消除的在血浆药物浓度-时间曲线下的总面积(ng·hr/ml)。曲线下的面积由清除率(clearance)决定。清除率被定义为每单位时间完全清除其药物含量的血液或血浆的体积(ml/min)。

77、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指的是减轻或延迟可能罹患或易患疾病或状况但尚未经历或显示疾病或状况的临床症状或亚临床症状的受试者的疾病或状况的临床症状的出现。在某些实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”可以指的是防止可能罹患或易患疾病或状况但尚未经历或显示疾病或状况的临床症状或亚临床症状的受试者的疾病或状况的临床症状的出现。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还指的是抑制疾病或状况，例如，阻止或减少其发展或其至少一种临床症状或亚临床症状。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还指的是缓解疾病或状况，例如，引起疾病或状况或其临床症状或亚临床症状中的至少一种的消退。对待治疗的受试者的益处可以是统计学上显著的、数学上显著的或至少是受试者和/或医师可感知的。尽管如此，防预性(prophylactic)(预防性(preventive))和治疗性(therapeutic)(治愈性(curative))治疗是本文公开内容的两个单独的实施方案。

78、“药学上可接受的”指的是“通常被认为是安全的”的分子实体、制剂和组合物，例如，所述分子实体、制剂和组合物是生理学上可耐受的并且当被施用至人类时通常不产生过敏反应或类似的不良反应诸如胃部不适(gastric upset)及类似反应。在实施方案中，该术语指的是这样的分子实体、制剂和组合物，所述分子实体、制剂和组合物是由联邦或州政府的管理机构批准的、作为经历上市前审查并且被fda批准的根据联邦食品、药物和化妆品法案(federal food，drug and cosmetic act)的第204(s)和409节的gras清单或类似清单、美国药典或另一种公认的用于在动物中并且更特别地在人类中使用的药典。

79、“有效量”或“治疗有效量”意指足以减轻所治疗的障碍、疾病或状况的一种或更多种症状或者以其他方式提供期望的药理学效果和/或生理学效果的剂量。

80、“药物制剂”包括剂型和单位剂量。

81、“有相应需要的患者”可以包括已经被诊断患有特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征的个体。所述方法可以被提供给任何个体，包括，例如，其中患者是新生儿、婴儿、儿科患者(6个月至12岁)、青少年患者(年龄12岁-18岁)或成人(超过18岁)。

82、包括以下实施例以帮助说明和/或扩充本文的描述。实施例不应被解释为以任何方式限制本文的公开内容。

83、实施例1

84、使用加波沙朵15mg口腔崩解片剂15mg的特发性震颤治疗的效力的前瞻性评估

85、

86、

87、加波沙朵odt制剂通过将活性药物、阿斯巴甜、薄荷调味剂、甘草酸单铵、乳糖一水合物、交聚维酮、甘露糖醇和fd&c蓝色#2在合适的扩散共混器中共混直至均匀来制备。添加硬脂酸镁并且将材料共混。将最终润滑的共混物在压片机上压缩。

88、如上文制备的15mg加波沙朵odt将被用于双盲、安慰剂对照、平行组研究。受试者将被随机化到两个治疗组中的一个。组a将接受15mg加波沙朵odt，并且组b将接受安慰剂odt。受试者随机化将通过伴随的扑米酮使用和部位类型(子研究相对于非子研究)进行分层。震颤将经由特发性震颤评定评估量表(tetras)和加速度测量术进行评估。为了减少评定者的偏见，在tetras表现量表测试期间，将根据一致的脚本对所有受试者进行录像。录像带将以盲法评定。一个子集的受试者将参与脑电图(eeg)和脑磁图(meg)子研究，以记录特定神经解剖位置的功率谱脑活动以及与运动测量的一致性。受试者将在给药开始前最多一个月进行筛选。在基线时，受试者将在给药前经历安全性评估和震颤评估，将接受他们的第一剂研究药物，并且将在给药后一小时内监测安全性。在一周内，受试者将每日接受一次15mg odt(或匹配的安慰剂)。受试者将在第8天返回诊所进行安全性监测。在第15天(第3周)，受试者将返回诊所进行安全性评估和效力评估。最终效力访视将在第28天(第4周)进行。最终安全性访视将在第35天(第5周)进行。

89、实施例2

90、使用加波沙朵口腔崩解膜10mg的特发性震颤的治疗的前瞻性评估

91、亲水性成膜剂由接枝共聚物和聚乙二醇(peg)增塑剂制成，接枝共聚物具有聚乙烯醇(pva)kollicoat(由basf销售)分子量约45,000da的成膜嵌段。胶凝剂是gelcarin(从fmc biopolymer商业可得)，一种角叉菜胶家族的化合物。在搅拌下将kollicoat引入70％的量的纯净水中。保持搅拌直到kollicoat溶解。由于产生气泡，溶液可以在真空下溶解或溶液可以静置(其粘度非常低)直到气体分散。将吐温80并入经搅拌的溶液中，并且添加调味剂(浓缩的甘草提取物和薄荷精油)和甜味剂(乙酰磺胺酸钾)。继续搅拌直到所有粉末完全溶解。在搅拌下引入10mg加波沙朵一水合物直到其分散在混合物中，然后添加剩余的水(30％)。在搅拌下将gelcarin引入悬浮液中以防止形成聚集体。最终混合物由以下组成：加波沙朵10mg、kollicoat15％w/w、gelcarin5％w/w、吐温80 0.2％w/w、乙酰磺胺酸钾0.05％w/w、调味剂1.5％w/w、适量纯净水。然后将混合的等分试样涂布在聚酯背衬上并且在lab dryer型涂布机(mathis equipment)中干燥。使用手动压机将涂布的表面切割成6cm2单元，并且然后手工包装在密封袋中。

92、如上文制备的10mg加波沙朵odf将被用于双盲、安慰剂对照、平行组研究。受试者将被随机化到两个治疗组中的一个。组a将接受10mg加波沙朵odf，并且组b将接受安慰剂odf。受试者随机化将通过伴随的扑米酮使用和部位类型(子研究相对于非子研究)进行分层。震颤将经由特发性震颤评定评估量表(tetras)和加速度测量术进行评估。为了减少评定者的偏见，在tetras表现量表测试期间，将根据一致的脚本对所有受试者进行录像。录像带将以盲法评定。一个子集的受试者将参与脑电图(eeg)和脑磁图(meg)子研究，以记录特定神经解剖位置的功率谱脑活动以及与运动测量的一致性。受试者将在给药开始前最多一个月进行筛选。在基线时，受试者将在给药前经历安全性评估和震颤评估，将接受他们的第一剂研究药物，并且将在给药后一小时内监测安全性。在一周内，受试者将每日接受一次10mg odf(或匹配的安慰剂)。受试者将在第8天返回诊所进行安全性监测。在第15天(第3周)，受试者将返回诊所进行安全性评估和效力评估。最终效力访视将在第28天(第4周)进行。最终安全性访视将在第35天(第5周)进行。

93、实施例3和实施例4

94、透皮贴剂制造

95、用于递送加波沙朵一水合物和加波沙朵盐酸盐的透皮递送装置如下阐述制造(以重量％计的百分比)。该系统可以以从3cm2至40cm2的尺寸制造。当施加至患者胸部时，可以在约2小时-7小时之后建立所示出的范围内的预计的稳态递送速率，并且保持持续所示出的预计的时间段。

96、实施例3

97、背衬：聚酯/eva层压材料

98、渗透增强剂：50％n-dms-50％eva(40％va)

99、储库：负载40 mg/cm2

100、速率控制膜：eva(12％va)2密耳厚

101、药物：25％加波沙朵一水合物

102、储库：3％羟丙基纤维素(胶凝剂)-67％水负载30mg/cm2

103、支撑膜：多孔聚丙烯-2密耳厚

104、粘合剂：直列(in-line)多孔聚丙烯酸酯

105、体内稳态

106、释放速率：15μg/cm2 hr持续1-3天

107、实施例4

108、背衬：中密度聚乙烯聚酯/eva三重层压材料

109、渗透增强剂：50％n-dms-50％eva(40％va)

110、储库：负载40 mg/cm2

111、速率控制膜：eva(12％va)2密耳厚

112、药物：30％加波沙朵hcl

113、储库：5％羟丙基甲基纤维素(胶凝剂)-80％水负载25mg/cm2

114、支撑膜：纺基eva/聚酯

115、粘合剂：直列多孔聚丙烯酸酯

116、体内稳态

117、释放速率：20μg/cm2 hr持续1-3天

118、尽管本文已经描述和例示了本公开内容的实施方案，但本公开内容不意图限于此，因为意图是本公开内容在本领域将允许的范围内尽可能宽，并且说明书被同样解读。因此，以上描述不应被解释为限制性的，而仅是各种实施方案的范例。本领域技术人员将预见在所附权利要求的范围和精神内的其他修改。

119、本文还提供以下项目：

120、1.一种治疗特发性震颤的方法，包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约100mg加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中所述制剂提供小于20分钟的t最大。

121、2.根据项目1所述的方法，其中所述药物制剂是口腔崩解剂型。

122、3.根据项目2所述的方法，其中所述口腔崩解剂型是口腔崩解片剂、口腔崩解膜、口腔崩解糯米纸囊剂或口腔崩解胶囊。

123、4.一种治疗特发性震颤的方法，包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约100mg加波沙朵或其药学上可接受的盐的延长释放药物制剂，其中所述制剂提供加波沙朵或其药学上可接受的盐的持续多于4小时的持续的递送。

124、5.根据项目4所述的方法，其中所述制剂提供加波沙朵或其药学上可接受的盐的持续多于8小时的持续的递送。

125、6.一种治疗特发性震颤的方法，包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约100mg加波沙朵或其药学上可接受的盐的透皮药物制剂，其中所述透皮药物制剂包括贴剂。

126、7.根据项目6所述的方法，其中所述贴剂在从1天至1周的范围内的时间段内递送持续剂量的加波沙朵或其药学上可接受的盐。

127、8.一种透皮贴剂，包含从约0.05mg至约100mg的加波沙朵或其药学上可接受的盐。

128、9.一种治疗图雷特综合征的方法，包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约100mg加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中所述制剂提供小于20分钟的t最大。

129、10.根据项目9所述的方法，其中所述药物制剂是口腔崩解剂型。

130、11.根据项目10所述的方法，其中所述口腔崩解剂型是口腔崩解片剂、口腔崩解膜、口腔崩解糯米纸囊剂或口腔崩解胶囊。

131、12.一种治疗图雷特综合征的方法，包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约100mg加波沙朵或其药学上可接受的盐的延长释放药物制剂，其中所述制剂提供加波沙朵或其药学上可接受的盐的持续多于4小时的持续的递送。

132、13.根据项目12所述的方法，其中所述制剂提供加波沙朵或其药学上可接受的盐的持续多于8小时的持续的递送。

133、14.一种治疗图雷特综合征的方法，包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约100mg加波沙朵或其药学上可接受的盐的透皮药物制剂，其中所述透皮药物制剂包括贴剂。

134、15.根据项目14所述的方法，其中所述贴剂在从1天至1周的范围内的时间段内递送持续剂量的加波沙朵或其药学上可接受的盐。

135、16.一种治疗脆性x综合征的方法，包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约100mg加波沙朵或其药学上可接受的盐的透皮药物制剂，其中所述透皮药物制剂包括贴剂。

136、17.根据项目16所述的方法，其中所述贴剂在从1天至1周的范围内的时间段内递送持续剂量的加波沙朵或其药学上可接受的盐。

137、18.一种治疗脆性x综合征的方法，包括向有相应需要的患者施用包含约0.05mg至约100mg加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中所述制剂提供小于20分钟的t最大。

138、19.根据项目18所述的方法，其中所述药物制剂是口腔崩解剂型。

139、20.根据项目19所述的方法，其中所述口腔崩解剂型是口腔崩解片剂、口腔崩解膜、口腔崩解糯米纸囊剂或口腔崩解胶囊。

140、21.一种改性释放药物制剂，包含约0.05mg至约100mg加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述制剂提供加波沙朵或其药学上可接受的盐的持续多于4小时的持续的递送，用于治疗特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征。

141、22.一种改性释放药物制剂，其为口腔崩解剂型，包含约0.05mg至约100mg加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中所述制剂提供小于20分钟的t最大，用于治疗特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征。

142、23.一种透皮药物制剂，包含约0.05mg至约100mg加波沙朵或其药学上可接受的盐，用于治疗特发性震颤、图雷特综合征或脆性x综合征，其中所述透皮药物制剂呈贴剂的形式。