包含酸敏感性成分的渗透性制剂组合物的制作方法

本发明涉及一种包含酸敏感性成分的渗透性制剂组合物。更具体地，本发明涉及一种包含酸敏感性聚合物的渗透性制剂组合物以及其制备方法，上述酸敏感性聚合物可以在酸性条件下溶解或分离，使得可以在包含活性成分的渗透性制剂组合物的包衣层中形成多孔渗透膜。

背景技术：

1、在药物递送系统中，利用渗透压的药物递送系统是最先进的技术之一，由于利用渗透压作为药物溶出的主要驱动力，因此可以控制药物的溶出，而不受食物摄入、胃肠道的ph等影响。

2、发明利用渗透压的剂型的先驱者是罗斯(rose)以及纳尔逊(nelson)。罗斯以及纳尔逊为澳洲的生理学家，对向羊以及牛的肠道递送药物感兴趣，他们发明的剂型由三个储存空间组成。即，由药物储存空间、由起到渗透剂作用的过量的盐组成的储存空间以及由水组成的储存空间组成。

3、美国专利第3604417号公开了一种用移动的活塞代替罗斯以及纳尔逊发明的剂型的弹性隔膜的技术。此技术为第一个利用渗透压作为药物释放驱动力的专利，但此剂型的问题在于，水渗入半透膜后立即产生渗透作用。即，由于必需在没有水的状态下储存剂型并在使用前手动加水的缺点而实际上无法应用于临床。

4、在美国专利第3760804号中已知一种从周围环境吸收水分并发挥作用而无需水储存空间的技术，但尽管此技术具有在封装药物后可以在使用前保存几周或几个月的优点，但由于剂型的结构复杂，因此制备成本高而难以商业化。

5、美国专利第3995631号中描述了一种对因将药物本身用作渗透剂而具有适当的渗透压的药物利用压片机进行压片并用半透膜进行包衣后打一个微孔的技术，但由于溶解度低的药物难以发挥渗透剂作用，因此存在无法应用于药物溶解度低的药物的缺点。

6、美国专利第4327725号中公开了一种核心层由药物储存层以及体积膨胀层的双重结构组成的剂型，但其不便之处在于需要昂贵的打孔装置以打用于药物释放的微孔。

7、韩国专利第10-0192154中记载了一种用在ph6时保护活性成分并在ph2时释放上述活性成分的ph敏感性聚合物(ph-sensitive polymer)包衣活性成分的方法，但为此目的，应将产生上述ph敏感性聚合物的单体或单体的混合物在表面活性剂的存在下在水性乳液中聚合，然后将如此得到的ph敏感性聚合物的水性乳液在没有上述聚合物的中间分离的情况下附着到上述活性成分，因此存在制备工序比较复杂的缺点，并且也没有记载关于应用于利用渗透压的剂型的事例。

8、韩国专利第10-2253393号中记载了一种基于包含ph敏感性高分子的聚乳酸-乙醇酸共聚物的微粒，但这是利用在ph敏感性poly(lys-deap)高分子中，上述deap单元在正常ph(ph7.4)时具有非离子性(疏水性)，而在肺泡的呼吸性酸中毒环境(酸性环境，ph6.0～7.0)中，包含在deap中的叔胺被离子化而具有离子性(亲水性)的性质，其原理为由于上述deap的离子化而在上述微粒内部形成水通道(water channel)，因此水进入plga粒子之间引起微粒的崩溃，在此情况下，封装在plga和ph敏感性poly(lys-deap)高分子的内部的药物通过上述水通道(water channel)缓慢释放，与由于酸敏感性聚合物本身的溶解而形成多孔渗透膜的本发明的原理不同。

9、本发明人发现，在利用渗透压的剂型中，当将能够在酸性条件下溶解或分离的酸敏感性聚合物引入包衣层中时，上述酸敏感性聚合物在体内酸性环境中溶解并形成多孔渗透膜，从而可以开发成一种具有新机制的渗透性制剂组合物，其具有稳定的释放效果并使初始释放延迟最小化，从而完成了本发明。

10、本发明的渗透性制剂组合物不仅可以防止在激光打孔时可能产生的打孔位置或打孔深度等误差以及由食物导致的少数微孔堵塞，还可以降低制备成本且容易大量生产，因此期待可以在未来的医药领域得到广泛应用。

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明的目的在于，提供一种渗透性制剂组合物，其在包衣层中包含半透膜包衣成分以及酸敏感性聚合物，从而具有稳定的释放效果，并且使药物的初始释放延迟最小化。

3、本发明的另一目的在于，提供一种包含酸敏感性聚合物的渗透性制剂组合物，其可以降低制备成本，并且容易大量生产。

4、然而，本发明所要实现的技术问题不限于上述问题，本领域的普通技术人员可以通过以下记载明确理解未提及的其他问题。

5、技术方案

6、在下述说明中，记载如特异性形式、组合物以及工序等各种特异性详细细节，以完全理解本发明。然而，特定的具体例可以与这些特异性详细细节中的一种以上或其他公知的方法以及形式一起执行。在另一例中，公知的工序以及制备技术不记载为特定的详细细节，以免不必要地模糊本发明。在整个说明书中对“一具体例”或“具体例”的引用是指结合具体例记载的特别的特征、形式、组成或特性包括在本发明的一个以上具体例中。因此，贯穿本说明书全文的不同地方表达的“在一具体例中”或“具体例”的情况并不一定表示本发明的相同具体例。另外，在一个以上具体例中，特别的特征、形式、组成或特性可以以任何合适的方法组合。

7、除非在说明书中有特别的定义，否则本说明书中所使用的所有科学以及技术术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

8、为了实现本发明的目的，本发明提供一种渗透性制剂组合物，其包括：核心层，包含活性成分、渗透剂以及高分子；以及包衣层，包含半透膜包衣成分以及酸敏感性聚合物。

9、以下，将对各结构进行详细说明。

10、本发明中所使用的“酸敏感性聚合物”定义为可以在小于ph7的酸性条件下溶解的高分子。

11、在本发明一具体例中，当包含酸敏感性聚合物的包衣层暴露于体内酸性条件时，其可以从包衣层中溶解或被离子化，从而在包衣层中形成微孔。

12、根据本发明一具体例，可用于本发明的酸敏感性聚合物为可以溶于酸性的氨基甲基丙烯酸酯共聚物(尤特奇e)或其改性共聚物作为甲基丙烯酸酯共聚物。具体地，可用于本发明的酸敏感性聚合物可以为甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(dimethylaminoethyl methacrylate)和甲基丙烯酸甲酯(methyl methacrylate)的共聚物(e po)，但不限于此。

13、在本发明一具体例中，相对于包衣层的总重量，酸敏感性聚合物的含量可以为10～90重量百分比。当酸敏感性无机成分大于90重量百分比时，在溶出试验后可能不会残留包衣层，当其小于10重量百分比时，可能无法实现与初始溶出速度调节相关的本发明的优选效果。

14、根据本发明一具体例，可用于本发明的半透膜包衣成分可以为选自由纤维素酰化物、纤维素二酰化物、纤维素三酰化物、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、乙醛二甲基乙酸纤维素、乙酸纤维素氨基甲酸乙酯以及纤维素二甲氨基乙酸酯组成的组中的一种以上成分，但不限于此。

15、在本发明一具体例中，相对于包衣层的总重量，半透膜包衣成分的含量可以为10～90重量百分比。

16、在本发明一具体例中，相对于包衣层的总重量，有机酸的含量可以为10～50重量百分比。其中，由于有机酸被添加到包衣层中，因此当将渗透性制剂组合物给药到活体时有机酸溶于体液中以形成局部的酸性环境，从而可以起到帮助酸敏感性聚合物更容易从包衣层中溶解或分离的作用。

17、在本发明一具体例中，优选地，有机酸与酸敏感性聚合物的比例为3:1至1:10。当脱离上述比例时，由于在整个包衣层中能够形成微孔的酸敏感性聚合物的比例减少，可能反而抑制微孔的形成。

18、根据本发明一具体例，可用于本发明的有机酸可以为选自由柠檬酸(citricacid)、富马酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、草酸、丙二酸、苯甲酸、扁桃酸、谷氨酸、抗坏血酸以及它们的水合物组成的组中的一种以上药学上可接受的有机酸，但不限于此。

19、在本发明一具体例中，活性成分为选自由托法替尼、阿普斯特、尼达尼布以及吡非尼酮组成的组中的成分或其药学上可接受的盐。

20、众所周知，托法替尼(tofacitinib)通常是有效的治疗剂作为针对器官移植、异种器官移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、i型糖尿病以及糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病、白血病以及需要免疫抑制的其他症状的免疫抑制剂，也以被称为尚杰(xeljanz)的品牌售卖。

21、阿普斯特(apremilast)为在2014年被美国fda批准为银屑病关节炎以及银屑病治疗剂并开始市售的奥特兹拉的成分名，已知为磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4，pde4)抑制剂系列的银屑病治疗剂，其阻断引起炎症反应的pde4酶的激活，而不是白细胞介素抑制剂。

22、作为酪氨酸激酶抑制剂的尼达尼布(nintedanib)以被称为ofev的品牌售卖，据报道，可应用于包括特发性肺纤维化、间质性肺疾病在内的各种肺部疾病。

23、吡非尼酮(pirfenidone)被开发为特发性肺纤维化治疗剂，但最近发现可用于治疗慢性纤维化间质性肺疾病(chronicfibrosing interstitial lung diseases)以及射血分数保留的心衰(hfpef)患者而备受瞩目的药物。

24、除非在本技术中另有指示，否则本发明中所使用的术语“托法替尼”、“阿普斯特”、“尼达尼布”以及“吡非尼酮”应理解为包括上述化合物的任何药学上可接受的形式以及盐。上述化合物可以以晶型或非晶型形式存在。

25、在本发明一具体例中，渗透剂可以由选自由水溶性盐、糖、有机酸以及胶凝剂组成的组中的一种以上成分组成。

26、根据本发明一具体例，可用于本发明的上述水溶性盐可以为选自由硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾以及硫酸钠组成的组中的一种以上水溶性盐成分，但不限于此。

27、在本发明一具体例中，相对于核心层的总重量，渗透剂的含量可以为1～70重量百分比。

28、根据本发明一具体例，可用于本发明的高分子包括水溶性或脂溶性高分子，可以为选自由羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚环氧乙烷、乙基纤维素以及蜡组成的组中的一种以上成分，但不限于此。

29、在本发明一具体例中，相对于核心层的总重量，高分子的含量可以为10～70重量百分比。

30、在本发明一具体例中，通过韩国药典溶出度测定法(第二法)，本发明的渗透性制剂组合物可以在900ml的ph1.2溶出液中在30分钟内溶出2％以上的活性成分。

31、在本发明一具体例中，通过韩国药典溶出度测定法(第二法)，本发明的渗透性制剂组合物在900ml的ph1.2溶出液中在30分钟后未出现溶出延迟现象。即，本发明的渗透性制剂组合物可以使现有的渗透性制剂组合物所表现出的初始溶出延迟现象最小化。

32、本发明的组合物还可以包含吸湿成分，上述吸湿成分可以选自由胶态二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、高岭土、膨润土、烟酰胺、氧化铝以及二氧化钛组成的组中的一种以上，但不限于此。

33、在本发明中，相对于整个组合物的总重量，上述包衣层的含量可以为2～30重量百分比。

34、本发明的组合物还可以包含增溶剂成分，上述增溶剂成分可以选自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、β-环糊精、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠、烷基酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯以及脱水山梨醇单棕榈酸酯组成的组中的一种以上，但不限于此。

35、本发明的组合物还可以包含增塑剂成分，上述增塑剂成分可以选自由聚乙二醇、三醋精、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、乙二醇单乙酸酯、乙二醇二乙酸酯、磷酸三乙酯以及酒石酸二乙酯组成的组中的一种以上，但不限于此。

36、本发明的组合物还可以包含赋形剂、粘合剂、崩解剂、发泡剂、乳化剂、ph调节剂、润滑剂或助流剂成分。

37、在本发明的组合物中，上述包衣层的厚度可以为1～1000微米。当包衣层的厚度小于1微米时，包衣层可能会因片剂核心层中产生的内部压力而崩溃，当其大于1000微米时，无法实现与初始溶出速度调节相关的本发明的优选效果。

38、根据本发明一具体例，本发明的组合物可以是溶于亲水性溶剂的。可用于本发明的溶剂可以为例如选自由水、离子水、生理盐水、蒸馏水、纯净水、无菌纯净水以及c1-4醇组合的组中的一种以上，但不限于此，优选为水。

39、本发明的渗透性制剂组合物防止在激光打孔时可能产生的打孔位置或打孔深度等误差以及由食物导致的少数微孔堵塞，从而具有稳定的释放效果并使初始释放延迟最小化，因此可以提高患者的服药便利性以及依从性，可以降低制备成本，并且容易大量生产。

40、发明的效果

41、根据本发明，提供一种渗透性制剂组合物，其在包衣层中包含半透膜包衣成分以及酸敏感性聚合物，从而具有稳定的释放效果，并且使药物的初始释放延迟最小化。

42、并且，根据本发明，提供一种包含酸敏感性聚合物的渗透性制剂组合物，其可以降低制备成本，并且容易大量生产。