用于治疗病毒和细菌感染的新MEK抑制剂的制作方法

背景技术：

1、甲型流感病毒是导致高发病率和高死亡率的严重呼吸系统疾病的病因。流感病毒感染过程中的大多数死亡病例实际上是由不同细菌，如金黄色葡萄球菌(s.aureus)、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌(morens等人，2008；chertow等人，2013)引起的继发性肺炎所致。细菌合并感染最棘手的问题是突然增强的致病性(iwao等人，2012；paddock等人，2012；parker等人，2012)以及针对不同病原体有限的有效抗感染药物库。流感病毒的高变异性和新病毒株的不断出现(neumann等人，2009；taubenberger等人，2010；parry，2013)，细菌菌株的独特性(grundmann等人，2006；moran等人，2006；gillet等人，2007；shilo等人，2011)，以及流感病毒(hayden等人，1992；bright等人，2006；pinto等人，2006；de clercq等人，2007；pinto等人，2007)和细菌(grundmann等人，2006；moran等人，2006；shilo等人，2011)两者对现有药物/抗生素的快速耐药性发展是治疗方案不佳的主要原因。

2、wo 2001/076570提供了用mek抑制剂来治疗或预防由(-)rna病毒，特别是由流感病毒引起的感染的概念。wo 2014/056894提供了特定的mek抑制剂，如azd-6244、azd-8330、rdea-119、gsk-1120212(曲美替尼，trametinib)、gdc-0973(cobimetinib)、ci-1040、pd-0325901、ro-5126766和msc1936369(as-703026)用于治疗或预防流感病毒感染。在wo2015/173788a1中公开了mek抑制剂用于治疗流感病毒和细菌合并感染的方法中。

3、然而，尽管已经知道少数有前景的mek抑制剂且已被提供用于治疗或预防病毒感染，特别是流感病毒感染，以及伴随病毒感染特别是流感感染的细菌合并感染，但是对于提供进一步理想的改进的mek抑制剂以用于此种应用同时还特别应用于治疗细菌感染的需求仍然存在。因此，本技术解决的技术问题就是满足这一需求。

技术实现思路

1、解决所述技术问题的技术方案是提供pd-0184264，一种ci-1040的代谢产物，其应用于治疗或预防病毒性疾病(例如流感病毒感染)、细菌感染或包括细菌感染和病毒性疾病的合并感染。该方案也反映在下文描述的实施方案和权利要求中，并在实施例和附图中加以说明。本技术的发明人惊奇地发现，mek抑制剂ci-1040的代谢产物pd-0184264具有比ci-1040本身更强的抗病毒和抗菌活性。因此，通过为病毒感染(特别是流感病毒感染)，以及病毒(特别是流感病毒)、细菌合并感染和细菌感染提供一种更有效的治疗方案，pd-0184264的应用解决了本技术所面临的技术问题。

2、尽管mek抑制剂ci-1040已知在治疗或预防流感病毒感染和流感病毒或细菌合并感染方面有效，但发明人发现ci-1040的一种代谢产物(pd-0184264，式1)与ci-1040自身相比，在针对流感病毒和/或细菌感染或包括流感病毒和细菌感染的合并感染方面更有效。pd-0184264是ci-1040的几种代谢产物之一(wabnitz等人，2004；lorusso等人，2005)，但代谢产物比ci-1040更有效，既不是已知的也不是可以预测的。令发明人相当吃惊的是，他们确实发现一种代谢产物(pd-0184264，下面的结构式1)比ci-1040更有效并且具有更强的治疗潜力，就如在实施例中示出的那样。pd-0184264的这一特性是令人意想不到的，因为pd-0184264实际上在体外对mek激酶的抑制作用比ci-1040弱(见实施例9)。此外，体外试验显示pd-0184264的抗病毒作用弱于ci-1040(见实施例10)，而体内试验则令人吃惊地显示出pd-0184264比ci-1040强得多的抗病毒作用(见实施例11)。

3、

4、因此，本发明涉及pd-0184264或其药学上可接受的盐，其应用于预防和/或治疗细菌感染和/或病毒性疾病的方法中。优选地，引起所述病毒性疾病的病毒是负链rna病毒，优选流感病毒，更优选甲型流感病毒或乙型流感病毒。

5、本发明还涉及pd-0184264或其药学上可接受的盐，其应用于预防和/或治疗细菌感染的方法中。所述细菌感染优选由选自葡萄球菌科、链球菌科、军团菌科、假单胞菌科、芽孢杆菌科、衣原体科、支原体科、肠杆菌科、假单胞菌目和/或巴氏杆菌科的细菌介导。

6、本发明还涉及pd-0184264或其药学上可接受的盐，其应用于预防和/或治疗包括细菌感染和病毒性疾病的合并感染的方法中。

7、优选地，pd-0184264或其药学上可接受的盐应用于预防和/或治疗包括细菌感染和病毒性疾病的合并感染的方法中，其中所述细菌感染由选自葡萄球菌科、链球菌科、军团菌科、假单胞菌科、芽孢杆菌科、衣原体科、支原体科、肠杆菌科、假单胞菌目和/或巴氏杆菌科的细菌介导。

8、优选地，pd-0184264或其药学上可接受的盐应用于预防和/或治疗包括细菌感染和病毒性疾病的合并感染的方法中，其中所述病毒是负链rna病毒，优选流感病毒，更优选甲型流感病毒或乙型流感病毒。

9、优选地，pd-0184264或其药学上可接受的盐应用于预防和/或治疗病毒性疾病的方法中，其中pd-0184264或其药学上可接受的盐与神经氨酸酶抑制剂或其药学上可接受的盐联合给药。

10、优选地，pd-0184264或其药学上可接受的盐应用于预防和/或治疗包括细菌感染和病毒性疾病的合并感染的方法中，其中pd-0184264或其药学上可接受的盐与神经氨酸酶抑制剂或其药学上可接受的盐联合给药。

11、在一个替代的实施方案中，pd-0184264或其药学上可接受的盐应用于预防和/或治疗病毒性疾病的方法中，或应用于预防和/或治疗包括细菌性感染和病毒性疾病的合并感染的方法中，其中，所述神经氨酸酶抑制剂选自奥司他韦、磷酸奥司他韦、扎那米韦、拉尼那米韦或帕拉米韦或其药学上可接受的盐。

12、本发明还提供一种药物组合物，包括pd-0184264或其药学上可接受的盐和神经氨酸酶抑制剂或其药学上可接受的盐。

13、优选地，pd-0184264应用于预防和/或治疗病毒性疾病的方法中、和/或预防和/或治疗细菌性疾病的方法中、和/或用于预防和/或治疗包括细菌性感染和病毒性疾病的合并感染的方法中，其中pd-0184264与一种或者多种mek抑制剂联合。

14、优选地，pd-0184264或其药学上可接受的盐应用于预防和/或治疗受试者，优选脊椎动物，更优选鸟类或哺乳动物，最优选人的细菌感染、病毒感染或合并感染。

15、本发明还涉及一种治疗受试者细菌感染的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的pd-0184264或其药学上可接受的盐。

16、此外，本发明涉及一种治疗受试者病毒性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的pd-0184264或其药学上可接受的盐。

17、在另一个实施例中，本发明涉及治疗受试者包括细菌感染和病毒性疾病的合并感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的pd-0184264或其药学上可接受的盐。

18、优选地，所述病毒是负链rna病毒；更优选地，所述病毒是流感病毒；最优选地，所述流感病毒是甲型流感病毒或乙型流感病毒。

19、优选地，所述细菌感染由选自葡萄球菌科、链球菌科、军团菌科、假单胞菌科、芽孢杆菌科、衣原体科、支原体科、肠杆菌科、假单胞菌目和巴氏杆菌科的细菌介导。