芦荟素联合干扰素在制备抑制乙肝病毒复制的药物中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及芦荟素联合干扰素在制备抑制乙肝病毒复制的药物中的应用。

背景技术：

1、乙型肝炎病毒（hbv）是引起乙型肝炎的病原体。hbv感染分急性和慢性感染，其中慢性感染可引起慢性乙型肝炎（chronic hepatitis，chb）、肝硬化（lc）和原发性肝细胞癌（hcc）等相关疾病，由慢性hbv感染引起的hcc为全球第5位。目前临床上用于治疗chb的一线药物主要有两大类，包括核苷类似物（nucleoside analogue，na）和干扰素-α（ifn-α），其中na包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替诺福韦，可有效抑制病毒复制，但难以彻底清除hbv，存在病毒耐药突变及停药后反弹等问题，患者往往需要长期甚至终身服药，并且核苷类似物治疗只能在极少数患者中实现疾病的“临床治愈”；ifn-α包括聚乙醇干扰素-α（peg-ifnα），peg-ifnα治疗的chb患者能达到更高hbeag和hbsag血清转换率，并且可在约30％停药患者体内诱导持续的抗病毒应答。

2、hbv属嗜肝dna病毒科，其基因组为部分双链环状dna，编码hbsag、hbcag、hbeag、病毒聚合酶和hbx蛋白。hbv的抵抗力较强，但65℃中10 h、煮沸10 min或高压蒸汽均可灭活hbv。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对hbv也有较好的灭活效果。hbv通过肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，ntcp）作为受体进入肝细胞。在细胞核内以负链dna为模板形成共价闭合环状dna（covalently closed circular dna，cccdna）。cccdna难以彻底清除，是导致慢性hbv感染的重要机制之一。以cccdna为模板转录而成的前基因组rna（pregenome rna，pgrn a）可释放入外周血，血清hbv rna被认为与肝细胞内cccdna转录活性有关。hbv可整合至宿主肝细胞基因组中，hbv整合被认为与hbsag持续表达和hcc发生密切相关。hbv至少有9种（a型至i型）基因型和1种未定基因型（j型）。我国以b基因型和c基因型为主。hbv基因型与疾病进展和ifn-α治疗应答有关。

3、干扰素（interferon，ifn）是一类具有多种生物活性的分泌型蛋白，在机体的固有免疫、抗病毒和抗肿瘤中具有重要的调节作用。ifn能在病毒复制周期的多个环节发挥抗病毒作用，广泛应用于临床抗病毒治疗，例如治疗hbv感染引起的chb。ifn信号通路介导的抗病毒天然免疫是宿主抵抗病原体入侵的重要组成部分，该通路激活后诱导数百种isgs的表达，这些基因产物靶向病毒复制的不同环节，启动了抗病毒天然免疫反应抵御病毒感染，共同建立了宿主的“抗病毒”状态。

4、抗病毒天然免疫是宿主抵御病毒感染的第一道防线，当病毒侵入宿主细胞时，病毒核酸等病原相关分子模式会被细胞内的模式识别受体识别，进而激活细胞内的一系列信号级联反应，诱导下游ifn-α等i型ifn以及促炎因子的表达，从而启动抗病毒天然免疫反应抵御病毒感染。i型ifn产生后与细胞表面的ifn受体结合，进而激活下游janus激酶/信号转导与转录激活子（jak-stat）信号通路，诱导大量的干扰素刺激基因（isgs）表达，在病毒复制周期的多个环节发挥抗病毒效应，已有文献报道，jak-stat2通路诱导的isgs干扰乙肝病毒的复制，调节免疫，并直接杀灭病毒，但临床上ifn-α治疗chb的应答效率不高。

5、糖酵解是一切生物有机体中普遍存在的葡萄糖降解的途径。在rlr信号通路激活期间，糖酵解的过程受到了抑制，而这种抑制效应的关键是产生了ⅰ型干扰素。而乳酸却能和抗病毒蛋白mavs结合，阻止其形成寡聚体，并且阻止其定位到线粒体上，造成rlr信号通路被阻断。在这种情况下，无法产生ⅰ型干扰素。所以乳酸可以抑制干扰素产生，靶向乳酸合成有关的乳酸脱氢酶，可以是治疗hbv病毒感染的潜力理想靶点。

6、目前，现有技术中还没有关于靶向乳酸脱氢酶的治疗hbv病毒感染的药物的相关报道。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供芦荟素联合干扰素在制备抑制乙肝病毒复制的药物中的应用，芦荟素能够抑制乳酸脱氢酶的表达，进而诱导干扰素刺激基因（interferon-stimulated genes，isgs）表达，可用于发挥抗hbv效应，提高临床上干扰素治疗chb的应答效率。

2、本发明提供了芦荟素在抑制乳酸脱氢酶表达中的应用。

3、本发明还提供了芦荟素在诱导干扰素刺激基因表达中的应用。

4、本发明还提供了芦荟素在制备治疗乙型肝炎的药物中的应用。

5、本发明还提供了芦荟素联合干扰素在制备治疗乙型肝炎的药物中的应用。

6、优选的，所述乙型肝炎包括慢性乙型肝炎。

7、本发明还提供了芦荟素在制备抑制乙肝病毒复制的药物中的应用。

8、本发明还提供了芦荟素联合干扰素在制备抑制乙肝病毒复制的药物中的应用。

9、本发明还提供了芦荟素在制备提高干扰素治疗慢性乙型肝炎的应答效率的药物中的应用。

10、本发明还提供了芦荟素联合干扰素在制备持续降低血清hbsag、hbeag和/或hbvdna水平的药物中的应用。

11、优选的，所述干扰素包括干扰素α和/或干扰素β。

12、本发明提供了芦荟素在抑制乳酸脱氢酶表达中的应用。芦荟素能够降低乳酸脱氢酶的表达水平，进而降低ldha与ifn/jak-stat信号通路中stat2的结合，从而激活jak-stat2信号通路的转录活性，诱导大量的isgs表达，isgs作为由ifns诱导表达的基因，在宿主抵抗病毒感染的过程中发挥着至关重要的作用。isgs家族成员众多，能够靶向病毒入侵、抑制病毒的复制、转录及释放等不同阶段进而抵抗病毒感染。因而，芦荟素能够在hbv复制周期的多个环节发挥抗病毒效应，提高临床上ifn-α治疗慢性乙型肝炎（chb）的应答效率。

技术特征：

1.芦荟素在抑制乳酸脱氢酶表达中的应用。

2.芦荟素在诱导干扰素刺激基因表达中的应用。

3.芦荟素在制备治疗乙型肝炎的药物中的应用。

4.芦荟素联合干扰素在制备治疗乙型肝炎的药物中的应用。

5.根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述乙型肝炎包括慢性乙型肝炎。

6.芦荟素在制备抑制乙肝病毒复制的药物中的应用。

7.芦荟素联合干扰素在制备抑制乙肝病毒复制的药物中的应用。

8.芦荟素在制备提高干扰素治疗慢性乙型肝炎的应答效率的药物中的应用。

9.芦荟素联合干扰素在制备持续降低血清hbsag、hbeag和/或hbv dna水平的药物中的应用。

10.根据权利要求2、4和7~9中任意一项所述的应用，其特征在于，所述干扰素包括干扰素α和/或干扰素β。

技术总结本发明提供了芦荟素联合干扰素在制备抑制乙肝病毒复制的药物中的应用，属于生物医药技术领域。芦荟素能够降低乳酸脱氢酶的表达水平，进而降低LDHA与IFN/JAK‑STAT信号通路中STAT2的结合，从而激活JAK‑STAT2信号通路的转录活性，诱导大量的ISGs表达，在HBV复制周期的多个环节发挥抗病毒效应，提高临床上IFN‑α治疗慢性乙型肝炎（CHB）的应答效率。技术研发人员：叶棋浓,李玲,米月受保护的技术使用者：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院技术研发日：技术公布日：2024/6/11