一种组织修复贴片及其制备方法与流程

本发明涉及一种组织修复贴片及其制备方法，属于组织修复材料领域。

背景技术：

1、基于异种动物皮肤组织来源的脱细胞真皮基质可广泛用于疝气修复、硬脑/脊膜缺损修复、宫腔修复等多种组织缺损修复。脱细胞真皮基质植入人体后能与人体组织整合并引导新生组织的再生，无过度瘢痕组织形成，组织粘连程度轻微，且并发症较少。其具有如下优异性能：良好的生物相容性，可引导组织生长；一定的机械强度，能抵抗组织应力，提供力学支撑；植入人体后能保持尺寸稳定性，无收缩和变形等。

2、目前用于组织修复的脱细胞真皮基质多为缝合型补片，需搭配手术缝线缝合，实用性强，便于裁剪与组织缝合，与组织解剖结构贴合，但仍存在一些缺陷，如手术过程缝合时间较长，术后易破损，再次修补会造成患者二次创伤等。因此目前亟需一种新颖的组织修复贴片，能够具备传统组织贴片的优异性能，同时能够于达到服贴密封的效果而无需额外进行缝合，且具有优良的生物相容性。

3、在临床上，已有氰基丙烯酸酯、纤维蛋白胶和聚乙二醇凝胶等材料能实现对组织的粘附和密封，尽管上述材料从轻微损伤到危及生命的损伤已有广泛的应用，但它们仍存在很多未解决的问题。在组织潮湿环境和动力作用的背景下，材料的生物相容性、对软组织的粘附能力、与底层组织特性的匹配程度、与组织修复兼容的降解速度、与组织粘附或降解时的炎症反应等，都是此类材料应用面临的挑战。

4、理想的附着于脱细胞真皮基质的粘附层所用材料应具有生物相容性、生物降解性、利于伤口愈合、防止术后粘连、易于制备、易于使用等基本特性。同时，有效的组织粘附材料应具有顺应组织的机械强度和对创伤区域的粘合性能。这就要求粘附层材料具有足够的粘附性和内聚性能，即，材料应与组织部分之间形成牢固的界面结合，同时提供所需的内聚强度并保持稳定。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种组织修复贴片，具有良好的生物相容性和低免疫原性，可引导组织再生，防止术后粘连；对所应用组织有优良的初始粘附力，且能在血液和体液潮湿环境中保持粘附能力；具有一定的致密性，能防止液体渗漏。

2、本发明提供的组织修复贴片，包括脱细胞真皮基质和粘附于所述脱细胞真皮基质上的粘附涂层；

3、所述脱细胞真皮基质来自离体的动物皮，具有一定的机械强度，不粘连，易于塑形，可生物降解等特性，与组织生物力学的匹配性好；

4、所述粘附涂层由具有亲水基团的粘性聚合物或其组织反应性官能团的衍生物制成；

5、所述粘性聚合物为聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙二醇、明胶、胶原蛋白、壳聚糖和透明质酸中的一种或几种的共聚物。

6、所述粘附涂层使贴片能够直接紧密贴敷于底层组织，所述粘附涂层与底层组织的初始粘合能力是由于范德华力、氢键作用、离子相互作用等。与组织接触后，所述粘附涂层中的组织反应性官能团，能够与组织表面的官能团如伯胺和硫醇反应，维持长时间的组织粘附性能。

7、其中，所述组织反应性官能团为n-羟基琥珀酰亚胺酯、氰基丙烯酸酯、醛、邻苯二酚、异氰酸酯和芳基叠氮化物中的任一种，可以实现与组织的共价交联，提高所述粘性聚合物的长期粘附性；

8、优选地，粘性聚合物的衍生物可为n-羟基琥珀酰亚胺酯衍生聚合物；

9、更优选地，所述粘附涂层由聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸与聚羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯的三元共聚物(vp-aac-nas)制成；

10、所述三元共聚物由光引发聚合的方式得到，与热引发自由基聚合相比，反应条件更温和、生产效率更高、能耗与成本更低；同时，光引发剂的毒性和危险性更低，生产过程安全性和生物安全性更高。

11、所述光引发聚合采用的光引发剂为α-酮类光引发剂、缩酮类光引发剂、酰基氧化膦类光引发剂或香豆素类光引发剂，由于α-酮戊二酸是三羧酸循环中重要的代谢中间产物，以及生物体内l-谷氨酸、l-谷氨酰胺、l-脯氨酸、l-精氨酸等多种氨基酸、维生素和有机酸的生物合成前体，具有很高的生物安全性，而优选α-酮戊二酸作为光引发剂。

12、具体地，通过如下方式制备所述三元共聚物：

13、采用dmf配制单体溶液，然后加入所述光引发剂，在紫外光照射下进行聚合(1～3h)；

14、单体的摩尔比为：n-乙烯基吡咯烷酮：丙烯酸：n-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯＝2：4～12：1，优选2：4～10：1、2：4～6：1、2：4：1、2：6：1或2：10：1。

15、本发明进一步提供了所述组织修复贴片的制备方法，包括如下步骤：

16、s1、配制所述粘性聚合物或所述衍生物的溶液；

17、s2、将所述脱细胞真皮基质平铺于模具上，在所述脱细胞真皮基质的表面涂覆或喷洒所述溶液，经干燥即得所述组织修复贴片。

18、上述的制备方法中，步骤s1中，所述溶液的质量浓度为6～14％；

19、采用二氯甲烷(dcm)和/或甲醇(meoh)配制所述溶液。

20、上述的制备方法中，步骤s2中，所述溶液的用量为0.1～0.3ml/cm2所述脱细胞真皮基质。

21、上述的制备方法中，步骤s2中，所述脱细胞真皮基质按照下述方法制备得到：

22、离体的动物皮经处理(除体表毛发、肌肉和脂肪等不宜加工部分)得到真皮层，再依次经脱脂、脱细胞、病毒灭活、冻干、辐照处理即得。

23、本发明通过处理去除了哺乳动物皮肤的抗原物质，免疫反应进一步降低，保持了材料的天然结构和部分活性成分，能促进组织修复、防粘连、引导组织再生，可在人体内完全降解。

24、本发明组织修复贴片中的粘附涂层使该贴片能够直接紧密贴敷于底层组织，且能在血液和体液潮湿环境中保持粘附能力，不需额外的固定，可快速闭合缺损组织。

25、本发明组织修复贴片使用时无需额外进行缝合，可节约手术时间，减轻患者痛苦。

26、本发明组织修复贴片中，粘附涂层采用的聚合物合成体系所用光引发剂为α-酮戊二酸，该引发剂是谷氨酸脱氨基的酮酸产物，并且是三羧酸循环的中间产物，生物相容性好，无任何毒性。

27、本发明组织修复贴片的制备工艺简单，反应条件温和，生产效率高，能耗与成本低，易于工业化大规模生产。

技术特征：

1.一种组织修复贴片，包括脱细胞真皮基质和粘附于所述脱细胞真皮基质上的粘附涂层；

2.根据权利要求1所述的组织修复贴片，其特征在于：所述组织反应性官能团为n-羟基琥珀酰亚胺酯、氰基丙烯酸酯、醛、邻苯二酚、异氰酸酯和芳基叠氮化物中的任一种。

3.根据权利要求2所述的组织修复贴片，其特征在于：所述粘附涂层由聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸与聚羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯的三元共聚物制成。

4.根据权利要求3所述的组织修复贴片，其特征在于：所述三元共聚物由光引发聚合的方式得到；

5.根据权利要求4所述的组织修复贴片，其特征在于：通过如下方式制备所述三元共聚物：

6.权利要求1-5中任一项所述组织修复贴片的制备方法，包括如下步骤：

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤s1中，所述溶液的质量浓度为6～14％；

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：步骤s2中，所述溶液的用量为0.1～0.3ml/cm2所述脱细胞真皮基质。

9.根据权利要求6-8中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤s2中，所述脱细胞真皮基质按照下述方法制备得到：

10.权利要求1-5中任一项所述组织修复贴片在作为修复缺损组织、预防术后粘连的修复材料中的应用。

技术总结本发明公开了一种组织修复贴片及其制备方法。所述组织修复贴片包括脱细胞真皮基质和粘附于所述脱细胞真皮基质上的粘附涂层；脱细胞真皮基质来自离体的动物皮；粘附涂层由具有亲水基团的粘性聚合物或其组织反应性官能团的衍生物制成；粘性聚合物为聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙二醇、明胶、胶原蛋白、壳聚糖和透明质酸中的一种或几种的共聚物。本发明组织修复贴片使用时无需额外进行缝合，可节约手术时间，减轻患者痛苦。本发明组织修复贴片中，粘附涂层采用的聚合物合成体系所用光引发剂为α‑酮戊二酸，该引发剂是谷氨酸脱氨基的酮酸产物，并且是三羧酸循环的中间产物，生物相容性好，无任何毒性。技术研发人员：盛旭楠,任志伟,王彬,闫玉芳,刘启省,张东刚受保护的技术使用者：烟台正海生物科技股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/11