一种2-噻吩乙酸的合成方法与流程

本技术涉及一种2-噻吩乙酸的合成方法，属于医药用杂环化合物。

背景技术：

1、2-噻吩乙酰氯是一种非常重要的有机合成中间体，广泛用于生产头孢类，如头孢噻吩、头孢噻啶、头孢西丁等中间体。对头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸进行结构修饰，可以提高药物的抗菌活性。

2、2-噻吩乙酰氯的合成过程主要包括噻吩的乙酰化、氧化、还原、成酰氯；其中氧化步骤条件苛刻，现有工业化路线使用大量亚硝酸钠(如cn201010227870.4)和强酸(如：cn2020114479290、2020112454087、2020104785035、2019112506799、2016109165386、2015100989210、2011103532853、201910289700x、us4287352a等)，高温下进行氧化，产品开环破坏多，且产生大量有毒的氮氧化物，污染环境。其他合成路线，大多原料不易得，或需要用到高风险物料，或反应条件苛刻，产品容易降解。以下述几个合成路线为代表，进行不同方案的具体分析说明：

3、路线一：cn201010227870.4公开了一种2-噻吩乙酰氯的合成方法，在合成过程中，2-乙酰噻吩在催化剂作用下，与亚硝酸钠和盐酸作用得到2-噻吩乙醛酸；然后用水合肼还原得到2-噻吩乙酸。该路线使用到大量亚硝酸钠和盐酸，反应高温，产品容易开环聚合，且容易有副产2-噻吩甲酸，会生成大量氮氧化物以及大量高盐废水，污染环境。

4、路线二：cn202011245408.7公开了一种噻吩-2-乙酰氯的生产方法，以噻吩-2-乙醇为原料，与乙腈、催化剂混合，加热到70-90℃，加入氧化剂得到2-噻吩乙酸。该路线2-噻吩乙醇，价格昂贵，不利于工业化生产；反应需要高温，破坏多，收率低。

5、路线三：cn201811262293.5公开了一种2-噻吩乙酰氯的合成方法，以噻吩为原料，与羟基乙酸酯反应得到2-噻吩乙酸酯，然后水解得到2-噻吩乙酸。该合成路线中，原料羟基乙酸酯不易得，且价格昂贵，不利于工业化。

6、路线四：cn202010052844.6公开了一种2-噻吩乙酸的合成方法，以噻吩为原料，与2-氯乙酰氯反应得到2-氯代乙酰基噻吩，然后碱性条件下重排得到2-噻吩乙酸。该路线中原料2-氯乙酰氯，不易得，价格昂贵且不稳定，不利于工业化。

7、路线五：us4287352公开了一种噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，噻吩经氯甲基化得到2-氯甲基噻吩，再与一氧化碳、甲醇、氢氧化钾经过钴盐加压催化，生成2-噻吩乙酸酯，最后水解得到2-噻吩乙酸。该路线中，中间产物2-氯甲基噻吩催泪不稳定，密闭易爆炸，反应中用到一氧化碳也较危险，不利于工业化；

8、路线六：“2-噻吩乙酸的合成”(郭海昌等，《中国医药工业杂志》，2004，35(4)，p201-202)中，以噻吩为原料，经过氯甲基化得到2-氯甲基噻吩，与氰化物反应得到2-噻吩乙腈，再经过水解得到2-噻吩乙酸；该路线，氯甲基化需要通过氯化氢，容易聚合，且氰化物剧毒，生产隐患太大；

9、路线七：“2-噻吩乙酸的合成”(章俊林等，《中国医药工业杂志》，1993，24(11)，516-517)中，以噻吩为原料，先经乙酰化得到2-乙酰基噻吩，再经三氟化硼乙醚复合物和四醋酸铅氧化重排，生成羧酸酯，最后水解得到2-噻吩乙酸；该路线中，三氟化硼乙醚复合物容易潮解，且四醋酸铅不稳定，铅为重金属，不适合工业化。

技术实现思路

1、有鉴于此，本技术提供一种2-噻吩乙酸的合成方法，不仅实现2-噻吩乙酸的温和制备，且强酸环境，降解破坏小，收率高，纯度高，可实现一锅法生产。

2、具体地，本技术是通过以下方案实现的：

3、一种2-噻吩乙酸的合成方法，步骤如下：

4、步骤一，以2-乙酰噻吩为原料，加入溶剂，并在特定温度下加入碱剂并反应，

5、步骤二，向步骤一的反应液中加入卤代剂，进行卤代和水解反应，

6、步骤三，控制步骤二的溶液或分层后的水层ph，加入氧化剂，氧化反应得2-噻吩乙醛酸，

7、步骤四，向2-噻吩乙醛酸固体或溶液中加入水合肼，加碱反应后，调酸得到2-噻吩乙酸。

8、现有2-噻吩乙酸的合成过程中，氧化需要使用大量亚硝酸钠，会导致后续产品中的基因毒性风险；或者所用的试剂价格昂贵，不易得，有毒性；或反应条件苛刻，导致产品容易开环聚合，导致收率和纯度偏低；或路线复杂，步骤繁琐。本案以2-乙酰噻吩为原料，2-乙酰噻吩的羰基α位经过卤代，水解，然后氧化得到2-噻吩乙醛酸，然后还原得到2-噻吩乙酸。反应条件温和，室温即可，不需要强酸环境，降解破坏少，收率高，纯度高；所用试剂易得，安全；操作简便，可实现一锅法操作，利于工业化。

9、上述过程可以采用下述反应式表示：

10、

11、进一步的，作为优选：

12、步骤一中：

13、所述溶剂包括但不限于四氢呋喃(thf)、二氯甲烷、醇、二甲基甲酰胺(dmf)、混酐、水等以及其中一种或多种的混合溶剂，并以二氯甲烷为最佳。

14、碱剂添加温度为-80℃～80℃，并以-10℃～30℃为佳。

15、所述碱剂包括但不限于氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、甲醇钠甲醇溶液(如：30％)。并以氢氧化钠溶液为最佳。

16、所述碱剂采用的加入方式包括但不限于分别加入、两边同时加入、滴加、一次加入等。

17、步骤二中：

18、所述的卤代剂包括但不限于n-氯代丁二酰亚胺(ncs)、n-溴代丁二酰亚胺(nbs)、次氯酸叔丁酯(sdz)、卤素(如溴素)等。并以次氯酸叔丁酯为最佳，次氯酸叔丁酯可外买或自制。

19、所述卤代剂与2-乙酰噻吩的摩尔比为1～10:1，并以1～2:1为最佳。

20、所述卤代剂采用的加入方式包括但不限于分别加入、两边同时加入、滴加、一次加入等。

21、步骤三中：

22、ph为0～10，优选ph为2～5。

23、所述的氧化剂包括但不限于双氧水、亚硝酸钠、高锰酸钾、重铬酸钾、二氧化锰、次卤酸盐等以及其中一种或多种混合。并以双氧水为最佳。

24、氧化剂与2-乙酰噻吩的摩尔比为1～10:1，并以1～3:1为最佳；优选的，步骤三中还可加入铜、银等作为催化剂，催化剂加入量(重量比)为0～2％。

25、步骤四中：

26、所述调酸是指加入包括但不限于甲酸、乙酸、盐酸等有机酸或无机酸中的任一种，并以盐酸为最佳。更优选的，所述调酸至ph为0～6，以ph为0.5为最佳。

27、本发明合成过程不使用亚硝酸，不会对后续产品引入基因毒性风险；不使用危险物料；反应条件温和，室温即可反应；使用的卤代剂可自制，价廉易得；产品降解少，收率高，纯度高；反应后处理产生的危废少，废盐少，对环境友好，环保性好；操作简便，可实现一锅法操作，工艺简单，操作简便，条件温和，物料价廉易得，成本低的合成路线，来得到2-噻吩乙酸，方便直接工业化应用。