一种依拉司群重要中间体的制备方法

本发明涉及医药制造，具体涉及一种依拉司群重要中间体的制备方法。

背景技术：

1、依拉司群(elacestrant)是由stemline therapeutics开发的口服雌激素受体拮抗剂(serd)，于2023年1月27日被fda批准上市，用于治疗在至少一种内分泌治疗后疾病进展的er+/her2-、esr1突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性或成年男性，依拉司群在体内外均表现出抗肿瘤活性，包括对氟维司群、cdk4/6抑制剂耐药的er+/her2-乳腺癌模型以及具有雌激素受体1基因(esr1)突变的模型。其cas登记号为722533-56-4，结构式如下所示：

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3、专利wo2020167855a1公开了依拉司群的合成路线，该路线以化合物a为原料，首先与双(频哪醇合)二硼进行偶联反应，得到中间体b；化合物b与n-乙酰基-2-溴-5-甲氧基苯胺发生suzuki交叉偶联反应，得到中间体c；随后经催化氢化，生成中间体d；中间体d经酸水解，生成中间体e；中间体e经(+)-二苯甲酰酒石酸手性拆分及碱化处理，得到关键中间体5；中间体5经还原胺化反应、酰胺还原反应及酸化处理，得到终产品依拉司群。分析上述路线，我们发现该合成方案存在如下不足：1)中间体5合成过程中利用了两次金属催化的偶联反应，原料价格昂贵，不利于放大生产；2)中间体5合成中用到了手性拆分的方法，不仅消耗了大量的拆分试剂和溶剂，同时中间体5的对映体将以废料的形式排放到环境中，原子经济性差，环境不友好。

4、

技术实现思路

1、发明目的

2、为克服上述技术路线的不足，本发明提供了一种依拉司群中间体5的合成新方法，目的在于，使用较为易得的原料，提供一种操作简易、原料廉价易得、无需手性拆分的合成路线。

3、技术方案

4、一种依拉司群中间体的制备方法，其特征在于，该方法采用了如下步骤：

5、

6、s1：化合物2的合成

7、将化合物1加入ddq，得化合物2；

8、s2：化合物3的合成

9、在氮气保护下，将4-甲氧基-2-硝基苯基硼酸、催化剂、配体化合物2和碱，反应得到化合物3；

10、s3：化合物4的合成

11、将化合物3依次加入三氟乙酸和三乙基硅烷，于25℃下搅拌反应，得化合物4；

12、s4：化合物5的合成

13、将化合物4溶于有机溶剂中，加入催化剂pd/c后，通入氢气，得化合物5；进一步而言：

14、一种依拉司群中间体的制备方法，包括以下步骤：

15、s1：化合物2的合成

16、将化合物1溶于有机溶剂中，加入ddq，随后在一定温度范围内搅拌反应，tlc检测直至化合物1反应完全，向反应液中加入水，分液萃取，减压除去溶剂，加入甲基叔丁基醚，搅拌，抽滤，滤饼经甲基叔丁基醚洗涤，干燥，即得化合物2。

17、优选的，所用的有机溶剂为甲苯、氯仿、乙酸乙酯和乙腈中的一种或几种，更优选甲苯。

18、优选的，化合物1与ddq的摩尔比为1.0:1.0～3.0；反应温度为50℃～130℃，优选100℃～115℃。

19、s2：化合物3的合成

20、在氮气保护下，将4-甲氧基-2-硝基苯基硼酸、催化剂和配体溶于有机溶剂中，25℃下搅拌30min，随后加入化合物2和碱，在一定温度范围内搅拌反应，tlc检测直至化合物2消失，向反应液中加入乙酸乙酯，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，随后经异丙醇重结晶，得到化合物3。

21、优选的，所用有机溶剂为甲苯，四氢呋喃、1,4-二氧六环及甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选1,4-二氧六环。

22、优选的，催化剂选自双环辛烯氯化铑二聚体、二(乙烯)氯铑(i)二聚体或(1,5-环辛二烯)氯铑(i)二聚体中的一种或几种，优选(1,5-环辛二烯)氯铑(i)二聚体；配体选自(s)-(-)-5,5'-双(二苯基磷)-4,4'-二-1,3-苯并二氧、(s)-(-)-2,2'-双(二苯磷基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-联萘或s-s-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦中的一种或几种，优选s-s-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦。

23、优选的，化合物2、4-甲氧基-2-硝基苯基硼酸、催化剂、配体和碱的摩尔比为1.0:1.0～2.0:0.01～0.1:0.024～0.24:0.02～0.2，优选摩尔比为1:1.0～1.2:0.02～0.03:0.048～0.072:0.04～0.06。

24、优选的，反应温度为50～100℃，优选60～70℃。

25、s3：化合物4的合成

26、将化合物3溶于有机溶剂中，在0℃下，依次加入三氟乙酸和三乙基硅烷，于25℃下搅拌反应，tlc检测至化合物3反应完全，减压除去溶剂，加入二氯甲烷和水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，加入甲基叔丁基醚，搅拌，抽滤，滤饼经甲基叔丁基醚洗涤，干燥，即得化合物4。

27、优选的，所用的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或几种，优选甲苯。

28、优选的，化合物3、三氟乙酸和三乙基硅烷的摩尔比为1.0:2.0～10.0:2.0～10.0，优选摩尔比为1.0:3.0～4.0:4.0～5.0。

29、s4：化合物5的合成

30、将化合物4溶于有机溶剂中，加入催化剂pd/c后，通入氢气，在一定温度下搅拌反应，tlc检测直至化合物4反应完全，随后滤掉pd/c，减压除去溶剂后，即得化合物5。

31、优选的，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇及乙酸乙酯中的一种或几种，优选乙醇。

32、优选的，反应温度为25～100℃，优选20～30℃。

33、与现有技术相比，本发明的有益效果包括：

34、1、本发明提供了依拉司群中间体5的新合成方法，该方法所使用的原料廉价易得，路线简短，更适合工业化生产；本发明总得率为71.1％，而现有技术(wo2020167855a1)得率不足28％，本发明大大增加了得率。

35、2、该方法通过不对称合成的策略定向构建目标对映体，避免使用拆分的方法，无需拆分，大大提升了原子经济性，收率高，降低了生产成本，对环境更加友好。

技术特征：

1.一种依拉司群中间体的制备方法，其特征在于，该方法采用了如下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤s1中，所用的有机溶剂为甲苯、氯仿、乙酸乙酯和乙腈中的一种或几种；化合物1与ddq的摩尔比为1.0:1.0～3.0；反应温度为50℃～130℃。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤s2中，所用有机溶剂为甲苯，四氢呋喃、1,4-二氧六环及甲基叔丁基醚中的一种或几种；催化剂选自双环辛烯氯化铑二聚体、二(乙烯)氯铑(i)二聚体或(1,5-环辛二烯)氯铑(i)二聚体中的一种或几种；配体选自(s)-(-)-5,5'-双(二苯基磷)-4,4'-二-1,3-苯并二氧、(s)-(-)-2,2'-双(二苯磷基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-联萘或s-s-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦中的一种或几种；所用的碱为碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾、氢氧化钠及氢氧化钾中的一种或几种；其中化合物2、4-甲氧基-2-硝基苯基硼酸、催化剂、配体和碱的摩尔比为1.0:1.0～2.0:0.01～0.1:0.024～0.24:0.02～0.2；反应温度为50～100℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤s3中，所用的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或几种；化合物3、三氟乙酸和三乙基硅烷的摩尔比为1.0:2.0～10.0:2.0～10.0。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤s4，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇及乙酸乙酯中的一种或几种；反应温度为25～100℃。

技术总结本发明涉及一种依拉司群重要中间体的制备方法。该方法包括以下步骤：(1)化合物1经氧化转化为中间体2；(2)化合物2与4‑甲氧基‑2‑硝基苯基硼酸发生不对称加成反应，得到中间体3；(3)化合物3结构中的羰基被还原为亚甲基后，生成中间体4；(4)化合物4经过Pd/C催化氢化反应得到化合物5。与现有技术相比，本发明提供的工艺路线具有如下优势：原料价格低廉易得；反应路线简短，收率较高；无需通过手性拆分，原子经济性好，显著降低生产成本。技术研发人员：董欢,林光辉,王恩鹏,马骏驰,王小宇,邢峻豪受保护的技术使用者：中国药科大学技术研发日：技术公布日：2024/6/18