一种丙烯酸类化合物酯化的透明质酸的制备方法

本发明涉及高分子合成，尤其涉及一种丙烯酸类化合物酯化的透明质酸的制备方法。

背景技术：

1、透明质酸(hyaluronic acid，ha)是一种糖胺聚糖，是由多个d-葡萄糖醛酸及n-乙酰葡糖胺重复单元组成，具有良好的生物相容性，保湿性，抑菌性和可降解性，被广泛应用于医药，医疗器械和化妆品等领域。由于其独特的结构和性质，透明质酸及其衍生物水凝胶在各种技术和医学领域有广泛的应用，如眼科手术、化妆品、组织工程和药物输送等。

2、(甲基)丙烯酸修饰的透明质酸，赋予其更高的反应活性及交联能力，可以用于酶介导的交联材料，或作为水凝胶交联的材料，交联的透明质酸在化妆品、生物医学、药物应用方面具有广泛的应用前景。目前，(甲基)丙烯酸酯化透明质酸的合成主要有两种方法：1、通过向透明质酸(钠)溶液中滴加丙烯酰氯，并利用naoh水溶液持续调节ph，使其稳定在8-9来实现(参见专利申请cn 101405303a)；2、通过向透明质酸(钠)水溶液中分批滴加(甲基)丙烯酸酐，同样利用naoh水溶液持续调节ph，使其稳定在8-9来合成(参见专利申请cn114317393a)。以上两种方法是在水相或者两相溶液中进行，都需要使用naoh来维持溶液ph值，存在两方面的缺点：一方面，水相并不适合酰氯和酸酐的反应；另一方面，naoh溶液具有强碱性，随着反应的进行，(甲基)丙烯酸酯接上去的同时又被部分碱解，导致接枝率不稳定。另外，以上方法操作过程复杂，反应时间长，不符合简洁高效的实验理念。因此，开发新的(甲基)丙烯酸酯化的透明质酸衍生物的制备方法，对于促进(甲基)丙烯酸酯化透明质酸衍生物在生物医药、组织工程以及医美领域的产业化应用具有重要意义。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种丙烯酸类化合物酯化的透明质酸的制备方法，避免了现有方法中在水溶液以及两相反应体系中进行，导致(甲基)丙烯酸酯稳定性差的问题以及滴加、分批加入等操作繁琐问题，也避免了因为强碱的使用导致(甲基)丙烯酸酯碱解而导致取代度无法精确控制的问题。

2、本发明提供了一种丙烯酸类化合物酯化的透明质酸的制备方法，包括以下步骤：

3、将组分a、含有组分b的有机溶液和有机碱混合后，在惰性气氛下进行反应，反应完成后，与无水乙醇混合析出固体，得到丙烯酸类化合物酯化的透明质酸；

4、所述组分a包括丙烯酸酐和/或甲基丙烯酸酐；

5、所述组分b包括透明质酸和/或透明质酸钠。

6、优选的，所述含有组分b的有机溶液中的有机溶剂包括甲酰胺、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺和n,n-二甲基乙酰胺中的一种或几种。

7、优选的，所述组分b的重均分子量为1～2200k。

8、优选的，所述含有组分b的有机溶液的制备方法包括以下步骤：

9、在惰性气氛下，将组分b溶解于有机溶剂中；

10、形成所述惰性气氛的惰性气体为氩气或氮气。

11、优选的，所述有机碱包括三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、咪唑、甲基咪唑、dbu和tbd中的一种或几种。

12、优选的，所述组分a、组分b和有机碱的摩尔比为1～20：1：1～20。

13、优选的，所述反应的温度为0～60℃，时间为2～48h；

14、所述反应在搅拌的条件下进行，搅拌的速率为300～500r/min。

15、优选的，析出固体后，还包括：过滤和干燥。

16、优选的，所述干燥后，还包括：将得到的固体物质用水溶解，再冷冻干燥。

17、本发明提供了一种丙烯酸类化合物酯化的透明质酸的制备方法，包括以下步骤：将组分a、含有组分b的有机溶液和有机碱混合后，在惰性气氛下进行反应，反应完成后，与无水乙醇混合析出固体，得到丙烯酸类化合物酯化的透明质酸；所述组分a包括丙烯酸酐和/或甲基丙烯酸酐；所述组分b包括透明质酸和/或透明质酸钠。本发明在有机体系下，有机碱存在下，以透明质酸(钠)和(甲基)丙烯酸酐为原料，通过一步法高效合成(甲基)丙烯酸酯化的透明质酸；全过程无需ph值调节，(甲基)丙烯酸酯的取代度可以通过(甲基)丙烯酸酐和有机碱的加料量在1％～99％之间精确可调。本发明全过程避免了现有方法中在水溶液以及两相反应体系中进行，导致(甲基)丙烯酸酯稳定性差的问题以及滴加、分批加入等操作繁琐问题，也避免了因为强碱的使用导致(甲基)丙烯酸酯碱解而导致取代度无法精确控制的问题。

技术特征：

1.一种丙烯酸类化合物酯化的透明质酸的制备方法，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含有组分b的有机溶液中的有机溶剂包括甲酰胺、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺和n,n-二甲基乙酰胺中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述组分b的重均分子量为1～2200k。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含有组分b的有机溶液的制备方法包括以下步骤：

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱包括三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、咪唑、甲基咪唑、dbu和tbd中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述组分a、组分b和有机碱的摩尔比为1～20：1：1～20。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为0～60℃，时间为2～48h；

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，析出固体后，还包括：过滤和干燥。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述干燥后，还包括：将得到的固体物质用水溶解，再冷冻干燥。

技术总结本发明涉及高分子合成技术领域，尤其涉及一种丙烯酸类化合物酯化的透明质酸的制备方法。本发明在有机体系下，有机碱存在下，以透明质酸(钠)和(甲基)丙烯酸酐为原料，通过一步法高效合成(甲基)丙烯酸酯化的透明质酸；全过程无需pH值调节，(甲基)丙烯酸酯的取代度可以通过(甲基)丙烯酸酐和有机碱的加料量在1％～99％之间精确调控。本发明全过程避免了现有方法中在水溶液以及两相反应体系中进行，导致(甲基)丙烯酸酯稳定性差的问题以及滴加、分批加入等操作繁琐问题，也避免了因为强碱的使用导致(甲基)丙烯酸酯碱解而导致取代度无法精确控制的问题。技术研发人员：付洋,王士学,耿超,张雪梅,吕振,肖德海受保护的技术使用者：中国科学院长春应用化学研究所技术研发日：技术公布日：2024/6/18