一种卡波姆与磷酸氨基酸形成的卡波姆载体结构聚合物及其制备和应用的制作方法

本发明涉及医疗领域，尤其涉及一种卡波姆与磷酸氨基酸形成的卡波姆载体结构聚合物及其制备和应用。

背景技术：

1、由于引发宫颈癌病变的高危型hpv病毒为弱病毒，如能及时发现感染，及时清除，可达到防治宫颈癌的目的。控制宫颈癌的发生，重在预防，关键在早期筛查。

2、hpv是一种嗜上皮性病毒，在人和动物中分布广泛，有高度的特异性。病毒粒子呈球形，20面体对称，直径45-55nm，是一类无包膜双链小分子环状dna病毒，由蛋白衣壳和dna核心组成，其中蛋白衣壳由l1和l2组成，其中l1蛋白的c端具有一段富含正电荷氨基酸(r和k)，这段顺序即核定位信号，可以和宿主细胞内相应的受体结合而进入核内。l2蛋白的n端有一段富含正电荷氨基酸区域。研究发现(dasgupta j, bienkowska-haba m, ortega me,patel hd, bodevin s, spillmann d, bishop b, sapp m, chen xs. structural basisof oligosa ccharide receptor recognition by human papilloma virus. j biolchem. 2011, 28；286(4):2617-24)，带有大量负电荷的肝素(糖蛋白)可以和携带正电荷的病毒外壳蛋白结合，从而阻止hpv病毒感染，但肝素使用不当会造成出血过多和严重的过敏反应。

3、目前妇科疾病的药物治疗主要通过阴道给药，目前常用阴道给药制剂的剂型主要有栓剂、凝胶剂、泡腾片、阴道片、洗剂、胶囊剂、膜剂等，但这些剂型或多或少存在一些缺陷，影响药物发挥作用。如洗液，作用时间短，不易深入腔道深处，难以充分到达病症部位，药物不易充分发挥作用，用于治疗宫颈糜烂的药物，不宜制成洗剂；普通的阴道片剂分布性差，与粘膜接触面小，不宜渗入皱壁；阴道泡腾片需要阴道黏液的配合，不适用于干燥性阴道炎患者。同时泡腾片易吸潮崩解，影响储存。而且，片剂的辅料主要为一些不溶性成分，排除困难，引起病人的不适。栓剂的药物释放性不好，与阴道粘膜接触面小，难以渗入粘膜皱壁。而且栓剂在温度较高时易变性，稳定性不好。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供了一种卡波姆与磷酸氨基酸形成的卡波姆载体结构聚合物及其制备和应用，用于协助预防或治疗hpv感染。

2、一种卡波姆与磷酸氨基酸形成的卡波姆载体结构聚合物，是由卡波姆与羟基醛类化合物、磷酸氨基酸类物质制备所得。

3、以上所述卡波姆载体结构聚合物的制备方法包含以下步骤：

4、s1：将卡波姆溶于去离子水中，与羟基醛类化合物混合后，向其中加入路易斯酸，在100-150℃、0.1-0.5mpa的条件下进行酯化反应，每隔1h取样检测，待体系中的羧基摩尔含量降至未反应时的20-30%，即停止反应，抽滤洗涤、分离纯化即得卡波姆改性中间体；

5、s2：在充满惰性气体的反应容器中，将s1所得卡波姆改性中间体与磷酸氨基酸类物质在有机溶剂中混合均匀后，加入催化剂后，将体系升温至50-75℃，反应2-4.5h后结束反应，过滤洗涤、分离纯化即得所述卡波姆载体结构聚合物。

6、在本发明的一些实施方式中，制备所述卡波姆载体结构聚合物时，s1中所述羟基醛类化合物为3-羟基丙醛、3-羟基丁醛、4-羟基戊醛、2-乙基-3-羟基己醛、羟基香茅醛、3-羟基苯甲醛、3,4-二羟基苯甲醛中的至少一种。

7、在本发明的一些实施方式中，制备所述卡波姆载体结构聚合物时，s1中所述卡波姆与所述羟基醛类化合物的混合质量比为1:35-80。

8、在本发明的一些实施方式中，制备所述卡波姆载体结构聚合物时，s2中所述磷酸氨基酸类物质为磷酸丝氨酸、磷酸络氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸甘氨酸、磷酸天冬氨酸中的至少一种。

9、在本发明的一些实施方式中，制备所述卡波姆载体结构聚合物时，s2中所述有机溶剂为乙醇、乙醚、苯、甲苯、丙酮中的至少一种。

10、在本发明的一些实施方式中，制备所述卡波姆载体结构聚合物时，s2中所述催化剂为0.1-0.5m的硫酸、盐酸、硝酸、磷酸中的至少一种。

11、本发明所述卡波姆载体结构聚合物是先利用羟基醛类化合物在卡波姆分子链上引入醛基，然后通过醛基与磷酸氨基酸反应制得。所述卡波姆载体结构聚合物分子中不仅含有磷酸基团，可以优先与hpv病毒的外壳结合，减少hpv病毒与基底膜的结合几率；还含有的席夫碱结构能够有效抑制生物酶活性和病毒感染，破坏病毒结构，从而实现hpv病毒的清除。

12、依据正常的逻辑思维，引入的醛基越多，后续能够引入的磷酸氨基酸就越多，所述卡波姆载体结构聚合物中磷酸和席夫碱结构的含量就越多，其对病毒感染的破坏能力就越强，但发明人通过实验发现，在实际情况中，制备卡波姆载体结构聚合物时所得卡波姆改性中间体的醛基不宜太多：过多的醛基在所述卡波姆分子中的分布密度较高，后续在与磷酸氨基酸进行反应时，会出现产物不纯、产率低的问题，导致原料浪费，且治疗效果不佳。综上，在众多实验结果中得出，当所述卡波姆改性中间体所含羧基的摩尔含量占未卡波姆载体结构聚合物所含羧基摩尔量的20-30%时为佳。

13、以上所述卡波姆载体结构聚合物的应用，是与硫酸软骨素按照质量比1-12:3-7配伍使用。

14、在本发明的一些实施方式中，所述卡波姆载体结构聚合物与硫酸软骨素按照质量比8-10:4-5配伍应用。

15、在本发明的一些实施方式中，所述卡波姆载体结构聚合物用于制备治疗hpv病毒的制剂时，制剂中还可以包含稀释剂（注射用水、微晶纤维素等）、填充剂（甘露醇、蔗糖、乳糖、聚乙二醇、吐温80、山梨醇、薄荷脑、液体石蜡、凡士林、硬脂酸、羊毛脂、矿物油等）、润湿剂（滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、卵磷脂等）、渗透压调节剂（氯化钠、葡萄糖等）、防腐剂（三氯叔丁醇、尼泊金酯、羟苯乙酯、苯扎溴按等）。

16、有益效果：与现有技术相比，本发明所述卡波姆载体结构聚合物分子上磷酸基团会与hpv病毒的外壳结合，同时所述抗hpv病毒凝胶敷料中的硫酸软骨素会优先与基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖结合，两者一同妨碍hpv病毒与基底细胞的结合，阻断hpv的感染。另外，所述卡波姆载体结构聚合物分子还可以利用其席夫碱结构，抑制生物酶活性和病毒感染，清除基底层的hpv病毒，并结合硫酸软骨素，清除病变宿主细胞，从而实现防止宫颈病变、降低治疗后复发的可能性。

技术特征：

1.一种卡波姆与磷酸氨基酸形成的卡波姆载体结构聚合物，其特征在于，是由卡波姆与羟基醛类化合物、磷酸氨基酸类物质制备所得。

2.权利要求1所述卡波姆与磷酸氨基酸形成的卡波姆载体结构聚合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

3.根据权利要求2所述卡波姆与磷酸氨基酸形成的卡波姆载体结构聚合物的制备方法，其特征在于，s1中所述羟基醛类化合物为3-羟基丙醛、3-羟基丁醛、4-羟基戊醛、2-乙基-3-羟基己醛、羟基香茅醛、3-羟基苯甲醛、3,4-二羟基苯甲醛中的至少一种。

4.根据权利要求2所述卡波姆与磷酸氨基酸形成的卡波姆载体结构聚合物的制备方法，其特征在于，s1中所述卡波姆与所述羟基醛类化合物的混合质量比为1:35-80。

5.根据权利要求2所述卡波姆与磷酸氨基酸形成的卡波姆载体结构聚合物的制备方法，其特征在于，s2中所述磷酸氨基酸类物质为磷酸丝氨酸、磷酸络氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸甘氨酸、磷酸天冬氨酸中的至少一种。

6.根据权利要求2所述卡波姆与磷酸氨基酸形成的卡波姆载体结构聚合物的制备方法，其特征在于，s2中所述磷酸氨基酸类物质的添加量占所述卡波姆改性中间体质量的12-26%。

7.根据权利要求2所述卡波姆与磷酸氨基酸形成的卡波姆载体结构聚合物的制备方法，其特征在于，s2中所述有机溶剂为乙醇、乙醚、苯、甲苯、丙酮中的至少一种。

8.根据权利要求2所述卡波姆与磷酸氨基酸形成的卡波姆载体结构聚合物的制备方法，其特征在于，s2中所述催化剂为0.1-0.5m的硫酸、盐酸、硝酸、磷酸中的至少一种。

9.权利要求1所述卡波姆与磷酸氨基酸形成的卡波姆载体结构聚合物的应用，其特征在于，与硫酸软骨素按照质量比1-12:3-7进行配伍使用。

10.根据权利要求9所述卡波姆与磷酸氨基酸形成的卡波姆载体结构聚合物的应用，其特征在于，与硫酸软骨素按照质量比8-10:4-5。

技术总结本发明公开了一种卡波姆与磷酸氨基酸形成的卡波姆载体结构聚合物，所述卡波姆载体结构聚合物是先使羟基醛与卡波姆反应，在卡波姆分子中引入醛基，然后使醛基与磷酸氨基酸中所含伯胺反应，最终制备所得。应用时需与硫酸软骨素搭配使用，所述卡波姆载体结构聚合物分子上磷酸基团会与HPV病毒的外壳结合，同时所述硫酸软骨素会优先与基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖结合，两者一同妨碍HPV病毒与基底细胞的结合，阻断HPV的感染。本发明所制备的卡波姆载体结构聚合物应用于抗HPV病毒凝胶敷料中，黏度合适，不妨碍黏膜的正常功能，能有效提高HPV病毒感染的治愈率，防止宫颈病变，降低治疗后复发的可能性。技术研发人员：武爱国,常影受保护的技术使用者：吉林省远志医学科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/18