制备福司可林的6-酰基,7-酰基和6,7-二酰基类似物及其中间体的方法

专利名称：制备福司可林的6-酰基,7-酰基和6,7-二酰基类似物及其中间体的方法技术领域：本发明涉及制备福司可林(forskolin)6-酰基，7-酰基，6，7-二酰基类似物及其衍生物和它们两者制药学上可接受的盐类的新颖方法，该类化合物可用作药物。本发明化合物由通式Ⅰ表示 其中R1和R2既可相同也可不同。它们表示羟基，乙酸基， 基。R3表示氢或烷基，n表示0至10的整数，X表示氢，卤素，烷基或NR4R5基团其中，当R4与R5相同时，它们表示氢或烷基，当两者不同时，R4表示氢且R5表示烷基，芳基，芳烷基或取代的烷基;或者R4和R5与氮一起构成一个杂环，该杂环中可含有另一个杂原子如，N，S，O，或含有一个以上杂原子且可任意地在一个或多个位置上取代一如卤素，烷基，羟基，烷氧基，羧基，硝基，或氰基的取代基。或基团-OCONR6R7，其中R6和R7含义分别与上述R4，R5的相同;‘a’表示在碳原子C-5和C-6间的一条任意的附加键，当其存在时，以R表示氢且R2具有与上述定义相同的含意为条件。术语“烷基”表示直链或支链的含有1-6，最好是1-4个碳原子的烷烃如，甲基，乙基，异丙基，正丁基，叔丁基，或戊基，以甲基为佳。术语“芳基”表示苯基，它可任意地在一个或多个位置上被基团如，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，卤素，最好是氯或氟，氰基，硝基，或三氟甲基所取代。术语“芳烷基”表示苄基，其中苯基的定义同上。术语“杂环”表示基团如，哌啶代，吗啉代，哌嗪代，吡咯烷代，或高哌啶代等基团，它们可被取代，较好地是被C1-C4烷基取代。制药学上可接受的盐表示无机酸加成盐，如，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸或磷酸盐，或有机酸加成盐，如甲酸，乙酸，富马酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸或甲磺酸等的盐。在本发明方法中，通式Ⅰ化合物较好地是从福司可林的1α，9α-O-异丙亚基衍生物来制备，且该衍生物用通式Ⅱ表示，其中R1，R2和“a”与上述定义中的含义相同。 制备式Ⅰ化合物的已知方法，包括那些将具有通式Ⅲ，其中“a”及R1与前述定义中的含义相同的化合物上7-OH基团酰化的方法 (a)直接地，不在1-OH或1-OH/9-OH位上用保护基而用繁琐的方法(ⅰ)将与式Ⅰ化合物一起得到的1-酰化异构产物分离开，或(ⅱ)选择性地将1-位上的酰基除去(专利号E.P.A.0193132，Indian Patent No.163242及Ger.Appl.No.P3535086.5，E.P.A.0222413，J.P.A.159638)(b)用象叔丁基二甲基甲硅烷基或甲氧乙氧甲基等保护基将1-OH基进行保护，待式Ⅰ中所定义的酰基被引入到7-OH和/或6-OH基团上后，再除去保护基，(专利号E.P.0193132及E.P.0222413，Indian Patent No.164675及Ger.Appl.No.P.3623300.5，Indian Patent Appl.No.266/BOM/87及Ger.Appl.No.P3740625.6)(c)将1-OH基团和9-OH基团一起用象羰基(c＝O)，硫代羰基(c＝s)，＝CNNRR′，等基团进行保护，待所定义的酰基被引入7-OH和/或6-OH基上后再除去1，9-保护基(专利号E.P0193132)。先前工艺的所有方法均有缺点。那些在7-OH位上直接酰化的方法是受限制的，这是由于在游离1-OH基团存在时，进行7-OH基酰化的选择很低。从1，6-二酰氧基，1，7-二酰氧基，或1，6，7三酰氧基衍生物中的1-酰氧基上除去酰基的那些方法也是受限制的，这是由于在6-酰氧基，7-酰氧基或6，7-二酰氧基存在时，在1-位上去酰化的选择性很低。那些在1-OH或1-OH/9-OH位用保护基的方法是受限制的，这是由于所用保护/去保护试剂的性质，既昂贵，不易买到，或者要服从严格的方法条件，致使所需化合物Ⅰ收率低。经过深入研究而产生出本发明成果，且发现高纯度的具式Ⅰ的福司可林的6-酰基，7-酰基或6，7-二酰基类似物，以及其衍生物可被十分容易且十分经济地制备出来，即首先用1，9-异亚丙基保护的中间体经常规酰化和/或酰基移动法制备出相对应的6-酰化，7-酰化，或6，7-二酰化类似物，然后用后面经详细列出的合适的试剂处理，使其除去1，9-O-异亚丙基基团。上述新颖的1，9-O-异亚丙基衍生物的制备见式Ⅰ′中所示，这些衍生物为本发明中具式Ⅱ的，合适的6-酰基，7-酰基及6，7-二酰基福司可林类似物的衍生物(式Ⅰ′，式1-5)。本发明进一步决定性的，完整的部分是除去1，9-O-异亚丙基保护基。文献中已详细记录了该去保护步骤在其它化合物中的应用，去保护通常是采用酸性试剂如，乙酸，盐酸，高氯酸或离子交换树脂等来进行的。然而，当采用这些已知方法处理在6-和/或7-位上带有酸不稳定基团的本发明中的化合物时，通常会产生产品的混合物，该混合物中含有6-和/或7-酰基也已解离的化合物。我们惊奇地发现本发明中的1，9-O-异亚丙基化合物在下列条件下能优先地除去1，9-位的保护基而不明显地影响6-和/或7-酰基，即在pH值1.0-3.5，最好是1.0-1.3的溶液中进行处理，反应温度约为0℃至80℃左右，以25-60℃为佳，反应时间约为72小时，以少于1-24小时为好。式Ⅰ′中也列出了本发明的去保护的化合物Ⅰ。(式Ⅰ′，式6-8)。式Ⅰ′ 特别提出权利要求的本发明中的式Ⅱ化合物列于表Ⅰ-Ⅲ。表Ⅰ7β-取代的-8，13-环氧-6β-羟基-1α、9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮 化合物 R2M.P.(℃)1 OCOCH32282 OH 116-1193 OCOCH2Cl 167-1684 OCO(CH)2Cl 203-2045 OCO(CH2)3Cl 135-1386 70-727 114-1168 OCO(CH2)2N(CH3)2194-1959 172-174 表Ⅱ7β-取代的-8，13-环氧-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-5，14-二烯-11-酮 化合物 R2M.P.(℃)10 OH Oil11 OCOCH3Oil12 160-16113 OCONHCH3182-183表Ⅲ6β-7β-二取代的-8，13-环氧-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮 化合物 R1R2M.P.℃No.14 OH 213-21515 OCO(CH2)2N(CH3)2OH Oil16 OH Oil17 OCOCH3143-14418 OCOCH3Oil19 OCO(CH2)2N(CH3)2OCOCH3Oil特别提出权利要求的本发明的式Ⅰ化合物见表Ⅳ-Ⅴ中所示。表Ⅳ6β，7β-二取代的-1α，9α-二羟-8，13，-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮 化合物 R1R2盐 M.P.(℃)No.20 OH HCl 197-9821 OCOCH3- 222-22322 OCOCH3HCl，0.5H2O 237-23923 OCO(CH2)2N(CH3)2OH - 162-16324 OCO(CH2)2N(CH3)2OCOCH3- 183-18425 OCO(CH2)2N(CH3)2OCOCH3HCl 265-269表Ⅴ7β-取代的1α，9α-二羟-8，13-环氧-岩蔷薇-5，14-二烯-11-酮 化合物 R2M.P.(℃)26 OCONHCH3110-112因而在这些发现的基础上完成了本项发明。在通式Ⅰ和Ⅱ中酰氧基团的实例包括酰基如，乙酰氧基，卤代酰基如氯乙酰氧基，氯丙酰氧基，氯丁酰氧基，氨基酰基如哌啶子基乙酰氧基，2-哌啶子基丙酰氧基，2-N-甲基哌啶子基丙酰氧基，2-二甲胺基丙酰氧基，3-吗啉基丁酰氧基，咪唑基羰氧基，甲胺基羰氧基，通式Ⅱ化合物的实例如下8，13-环氧-6β，7β-二羟-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物号2)7β-氯乙酰氧基-8，13-环氧-6β-羟基-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物号3)7β-(3-氯丙酰氧基)-8，13-环氧-6β-羟基-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物号4)7β-(4-氯丁酰氧基)-8，13-环氧-6β-羟基-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物号5)7β-(哌啶子基乙酰氧基)-8，13-环氧-6β-羟基-1α-9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物号6)7β-(3-哌啶子基丙酰氧基)-8，13-环氧-6β-羟基-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物号7)7β-(3-二甲胺基丙酰氧基)-8，13-环氧-6β-羟基1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物号8)7β-(4-吗啉代丁酰氧基)-8，13-环氧-6β-羟基-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物号9)6β-(哌啶子基乙酰氧基)-8，13-环氧-7β-羟基-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物号14)6β-(3-哌啶子基丙酰氧基)-8，13-环氧-7β-羟基-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物号16)6β-(3-二甲胺基丙酰氧基)-8.13-环氧-7β-羟基-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物号15)7β-乙酰氧基-6β-哌啶子基乙酰氧基-8，13-环氧-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物号17)7β-乙酰氧基-6β-(3-二甲胺基丙酰氧基)-8，13-环氧-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物号19)7β-乙酰氧基-6β-(3-哌啶子基丙酰氧基)-8，13-环氧-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物号18)8，13-环氧-7β-羟基-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-5，14-二烯-11-酮(化合物号10)7β-乙酰氧基-8，13-环氧-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-5，14-二烯-11-酮(化合物号11)7β-咪唑基羰氧基-8，13-环氧-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-5，14-二烯-11-酮(化合物号12)7β-(N-甲基胺基羰氧基)-8，13-环氧-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-5，14-二烯-11-酮(化合物号13)式Ⅰ化合物的实例包括6β-哌啶子基乙酰氧基-1α，7β，9α-三羟基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物号20)6β-(3-二甲胺基丙酰氧基)-1α，7β，9α-三羟基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物号23)7β-乙酰氧基-6β-(哌啶子基乙酰氧基)-1α，9α-二羟基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物号21)7β-乙酰氧基-6β-(3-二甲胺基丙酰氧基)-1α，9α-二羟基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮(化合物号24)7β-乙酰氧基-6β-(3-二甲胺基丙酰氧基)-1α，9α-二羟基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮盐酸盐(化合物号25)7β-乙酰氧基-6β-(3-哌啶子基丙酰氧基)-1α，9α-二羟基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮盐酸盐半水合物(化合物号22)7β-(N-甲胺基羰氧基)-8，13-环氧-1α，9α-二羟基-岩蔷薇-5，14-二烯-11-酮(化合物号26)该1，9-O-异亚丙基保护基是用已知的方法引入的。(例如，Synthesis 1989，p711-713)。5-烯键也可按文献中的常规方法来制得。酰化试剂的实例为1，1′-羰基二咪唑，乙酸，丙酸，丁酸及它们的反应活性衍生物如酰基卤或酸酐。R2为OH的式Ⅱ化合物按下列方法进行酰化每摩尔该化合物约用2-3摩尔酰化剂，在碱如吡啶的存在下，反应约0.5-48小时，以2-24小时为好，可任意地选用象苯，氯仿，乙醚等溶剂，在冰浴下，或加热至所用溶剂沸点左右的温度进行反应。在将7-酰基转移至6-OH基团上时，可用下列方法之一去处理适当的化合物(a)用无机碱如NaOH，KOH，Na2CO3，NaH在有机溶剂如甲醇，丙酮，乙腈，二恶烷，二甲基甲砜，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或水与其中一种溶剂的混合溶剂，最好是乙腈和水的混合溶剂，来处理7-氨基乙酰氨基化合物。反应时间约为10分钟至24小时，最好在30分钟至1小时间，且最好在室温下反应。(b)加热7-氨基乙酰氧基化合物使呈熔化物，加热是在搅拌下且通入氮气下进行的，时间为约15分钟至1小时，可任选无水溶剂如，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，digly-cone，硝基苯或氯苯。7-氨甲酰氧基化合物如表Ⅱ中的化合物13，可按下列方法制备用合适的胺在有机溶剂如乙酸乙酯，氯仿，甲苯中处理7-咪唑羧氧基衍生物(表Ⅱ，化合物12)，反应温度约为0℃至溶剂的沸点，最好在室温下反应约1-48小时左右。按下列方法除去式Ⅱ化合物中的1，9-O-异亚丙基在水溶液中处理该化合物，将pH值调至1.0-3.5，以1.0-1.3为好。pH值是用酸性试剂如盐酸，乙酸或正磷酸等调节的，它们可单独使用或作为混合物使用，或者用缓冲试剂，或者用离子交换剂。反应可任意地在溶剂如乙醇或四氢呋喃中进行;反应温度约为0℃至80℃，以25℃至60℃为佳，反应时间为72小时以内，以小于1至24小时为佳。可经重结晶从反应混合物中得到产物，或中和反应混合液，用有机溶剂提取，用水洗涤有机层，用脱水剂如硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残余物再用结晶法纯制。如果需要的话，本发明化合物可经常规方法转变成制药学上可接受的盐如盐酸盐。与表Ⅵ中所列出的先有文献中的方法相比，当用本发明方法时，所得到的某些化合物的收率有所改进。例如7β-乙酰氧基，6β-(3-N-二甲胺基丙酰氧基)-1α，9α-二羟基-8，13-环氧-岩蔷薇-14-烯-11-酮和1α，9α-二羟基-7β-(N-甲胺基羰氧基)-8，13-环氧-岩蔷薇-5，14-二烯-11-酮。下列实例仅用于说明本发明，而非对本发明的范围加以限制。实例16β，7β-二羟基-8，13-环氧-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮将福司可林(51.25g，0.125mole)溶于无水丙酮(46ml)及乙醚(75ml)中。在室温及搅拌条件下，将氯化铝醚溶液(20g，0.15mole，溶于75ml无水乙醚)滴加到该溶液中。在室温下继续搅拌该反应混合液2-3小时。待反应完全后，先用乙酸乙酯(250ml)稀释之，再用冷水(50ml)稀释。分出有机层并蒸干，将残留物溶于甲醇(500ml)中，加入490氢氧化钠(125ml)，在室温下搅拌18小时。减压蒸除甲醇后，所需化合物呈沉淀状，经过滤得到41g所需化合物，滤液用乙酸乙酯提取，又得到5g所需化合物，m.p.116-118℃，收率90.2%。实例27β-羟基-8，13-环氧-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-5，14-二烯-11-酮在室温搅拌条件下，向7β-乙酰氧基-8，13-环氧-6β-羟基-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(90g;0.2mole)溶于二氯甲烷(200ml)及吡啶(38.5ml，0.48mole)的溶液中滴加溶有亚硫酰氯(17.5ml，0.24mole)的二氯甲烷液(100ml)，加完亚硫酰氯液后，反应混合液温度升至40℃，并在该温度下搅拌3小时。将反应混合液冷却至室温，用5%冷盐酸溶液洗涤，再用5%碳酸氢钠溶液快速洗涤，再用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压下除去溶剂，所得油状物溶于甲醇(660ml)中，并于室温下向其中慢慢加入氢氧化钠溶液(16g溶于160ml水)，加碱液后，将反应液加热至40℃并搅拌2小时。将反应液减压浓缩至原体积的1/4，以除去甲醇，分出的油状物用乙酸乙酯提取，该提取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，产物经一个小型硅胶柱，用10%乙酸乙酯-石油醚(40-60°)洗脱而得到精制，产量75.5g，收率97.8%。实例37β-氯乙酰氧基-8，13-环氧-6β-羟基-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮在搅拌及冷却(0-5℃)条件下，向6，7β-二羟基-8，13-环氧-1α，9α-O-异亚丙基岩蔷薇-14-烯-11-酮(2.0g，0.005M)溶于二氯甲烷(20ml)及吡啶0.8ml(0.01M)的溶液中，滴加溶于二氯甲烷(5ml)的氯乙酰氯(0.42ml)溶液，加完后在室温下继续搅拌3小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合液，有机层用水，5%盐酸溶液，水依次洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩得到残余物，经重结晶，得到2.2g所需化合物，收率92%，m.p.167-168℃。按照此方法用氯丙酰氯和氯丁酰氯代替氯乙酰氯，得到相应的表Ⅰ中所报导的化合物4，5。实例41α，9α-O-异亚丙基-7β-咪唑基羰氧基-8，13-环氧-岩蔷薇-5，14-二烯-11-酮将溶于干燥乙酸乙酯(400ml)的1α，9α-O-异亚丙基-7β-羟基-8，13-环氧-岩蔷薇-5，14-二烯-11-酮(75g，0.19mol)及羰基二咪唑(42.12g，0.26mol)在50℃下搅拌15小时，反应完全后，该反应混合液依次用冷却的5%盐酸水溶液，盐水洗涤，用Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂，残余物用10%乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到92.2g，收率98.8%，m.p.160-161℃。实例51α，9α-O-异亚丙基-7β-(N-甲胺羰氧基)-8，13-环氧岩蔷薇-5，14-二烯-11-酮向溶有1α，9α-O-异亚丙基-7β-咪唑基羰氧基-8，13-环氧-岩蔷薇-5，14-二烯-11-酮(从步骤Ⅳ获得)及甲胺盐酸盐(1g)的无水乙酸乙酯(450ml)溶液中，每20分钟加进10ml甲胺的甲苯溶液(25%浓度，140ml)，共需4.5小时，并在室温下搅拌48小时。待反应完全后，用乙酸乙酯(300ml)稀释，用冷的5%盐酸液，盐水分别洗涤，经Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，用5%乙酸乙酯/石油醚重结晶，得80g，收率93.56%，m.p.182-183℃。实例67β-[3-(哌啶子基丙酰基)氧基]-8，13-环氧-6β-羟基-1α，9α-O-异亚丙基岩蔷薇-14-烯-11-酮将溶有哌啶(0.9ml)的氯仿(7ml)溶液加到溶于无水氯仿(15ml)的7β-[3-(氯丙酰基)氧基]-8，13-环氧-6β-羟基-1α，9α-O-异亚丙基岩蔷薇-14-烯-11-酮(2.0g)溶液中，并于室温下搅拌1小时。然后将该混合液加热至60-65℃，再搅拌18小时。用盐水洗涤反应混合液，分离出有机相，干燥，过滤，除去干燥剂。浓缩滤液，得到残余物，经柱层析/重结晶精制，给出标题化合物1.5g(69%收率)，m.p.114-116℃。按上述方法用二甲胺和吗啉代替哌啶，使与合适的7-氯酰基-岩蔷薇衍生物反应，并且加热反应液，得到表Ⅰ中所报导的，化合物6(72%收率)，8(90.5%收率)及9(74%收率)。实例76β-[3-(哌啶子基丙酰基)氧基]-8，13-环氧-7β-羟基-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮在130-140℃并搅拌下，将7β-[3-哌啶子基丙酰氧基]-8，13-环氧-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(1.0g)于氮气氛中加热2小时。待其冷却至室温后，将残渣溶于二氯甲烷中(10ml)。室温并搅拌下用哌啶(0.1ml)处理该溶液3小时。将反应混合物蒸发至干，残渣经柱层析纯化，回收得0.5g起始原料和0.5g产品。回收所得的起始原料可经同样的过程又制得0.2gm所需产品，产率(0.7g)70%。遵照与上述相同的方法，可制得表Ⅲ中的化合物14(50%产率)及化合物15(76%产率)。实例87β-乙酸基-6β-[3-(哌啶子基丙酰基)氧基]-8，13-环氧-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮盐酸盐室温下，将6β-[3-哌啶子基丙酰氧基]-8，13-环氧-7β-羟基-1α，9α-O-异亚丙基-岩蔷薇-14-烯-11-酮(1.0g)，干燥吡啶(3.8ml)，4-二甲基氨基吡啶(2mg)及乙酸酐(0.6ml)组成的混合物，搅拌3小时，高真空下除去吡啶，将残留物溶在乙酸乙酯中，有机层用水洗涤、干燥(无水Na2SO4)，过滤，将滤液浓缩得油状产品，将其溶于乙醚中，用HCl醚溶液进行处理，得所需产品，产率90%。m.p.136-137℃，(丙酮-石油醚60-80℃)。使用合适的岩蔷薇衍生物，遵照与上述相同的方法，可制备出表Ⅲ中的化合物17和19，产率分别为70%和90%。实例91α，9α-二羟-7β-(N-甲胺基羰氧基)-8，13-环氧-岩蔷薇-5，14-二烯-11-酮在65℃下，将1α，9α-O-异亚丙基-7β-(N-甲胺基羰氧基)-8，13-环氧-岩蔷薇-5，14-二烯-11-酮(79.3g;0.18mol)，甲醇(500ml)，乙酸(58ml)和2N盐酸(50ml)组成的混合物一起搅拌48小时。真空下将反应混合物浓缩至原体积的1/4，以回收甲醇。经放置或冷却后油状物固化。过滤固体。用10%的甲醇水溶液洗涤，滤液用乙酸乙酯提取，然后将提取液蒸以至干。合并过滤所得的固体，滤液提取物中的残渣在60℃下进行高真空干燥，并经重结晶纯化[用氯仿-石油醚(1∶1.2)]，得61g产品(84.8%)，m.p.110-112℃。遵照与上述制备化合物14，15，17，18，19相似的方法(其中相应的盐酸盐水溶液用稀盐酸调pH＝1.0-1.1并在30-40℃下搅拌该混合物3-5小时)，表Ⅳ所报告的相应的1，9-二羟化合物Nos.20，23，21，22，24(它们的产率分别为50%，88%，62%，60%，88%)可用与上述相似的方法，或用冷冻干燥反应混合物，并对残渣重结晶的方法来制备。表Ⅶ上述操作实例的PMR(顺磁共振)数据操作实例实例1(化合物No.2)PMR(CDCl3)δ＝6.00(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯-H)，5.1(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz 乙烯-H)，4.94(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.44(bt，6-CH)，4.24(bs，1β-CH)，3.96(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，2.98(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.62(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.1(d，J5，6＝2Hz，5CH)1.6，1.44，1.4，1.08(s，5 x CH3)，1.3(s， ).实例2(化合物No.10)PMR(CDCl3)δ＝5.96(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯-H)，5.5(d，J6，7＝2.5Hz，7-CH)，5.25(d，J6，7＝2.5Hz，6-CH)，5.04(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.8(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.3(bt，1β-CH)，3.16(d，J＝18Hz，12-CH)，2.42(d，J＝18Hz，12-CH)，1.4，1.36，1.32，1.2(s，5 x CH3)，1.32(s， ).实例3(化合物No.3)PMR(CDCl3)δ＝5.9(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝18Hz，乙烯-H)，5.34(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，5.16(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.9(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.46(bt，6-CH)，4.24(bs，1β-CH)，4.12(s，7-O-CO-CH2Cl)，2.98(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.62(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.2(d，J5，6＝2Hz，5-CH)，1.68，1.56，1.41，1.3，1.04(s，5 x CH3)，1.3(s， ).实例4(化合物No.12)PMR(CDCl3)δ＝8.08(s，2′H)，7.4(s，5′H)，7.0(s，4′H)，6.04(d，J6，7＝2.5Hz，7-CH)，5.86(d of d，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz，乙烯-H)，5.44(d，J6，7＝2Hz，6-CH)，5.16(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.9(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.28(bt，β1-CH)，3.2(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.36(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，1.64，1.48，1.46，1.28，1.2，1.16(s，5 x CH3)，1.32(s， ).实例5(化合物No.13)PMR(CDCl3)δ＝5.88(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯-H)，5.75(d，J6，7＝2.5Hz，7-CH)，5.42(d，J6，7＝2.5Hz，6-CH)，5.22(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.92(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.70(bs，NH)，4.26(bs，1β-CH)，3.2(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.8(d，JNH，CH3＝5.4Hz，N-CH3)，2.36(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，1.44，1.36，1.28，1.2(s，5 x CH3)，1.32(s， ).实例6(化合物No.7)PMR(CDCl3)δ＝5.98(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯-H)，5.14(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.97(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，4.9(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.64(bt，6-CH)，4.26(bt，1β-CH)，3.6(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.62(d，Jgem＝10Hz，12-CH)，2.3-2.8(m，COCH2，N-CH2)，2.16(d，J5，6＝2Hz，5-CH)，1.7，1.5，1.42，1.32，1.28，1.02(s，5 x CH3)，1.36(s， ).实例6(化合物No.9)PMR(CDCl3)δ＝5.92(d of d，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz，乙烯-H)，5.28(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，5.18(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.92(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz)，4.44(bt，6CH)，4.26(bs，1β-CH)，3.8-3.6(m，OCH2)3.0(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.64(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.6-2.2(m，NCH2)，2.2(d，J5，6＝3Hz，5-CH)，1.7，1.6，1.52，1.44，1.08，(s，5 x CH3)，1.28(s， ).实例7(化合物No.14)PMR(CDCl3)δ＝6.04(d of d，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz，乙烯-H)，5.84(bt，6-CH)，5.10(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.92(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.28(bs，1β-H)，4.12(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，3.28(s，OCOCH2N)，3.0(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.7(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.6-2.9(m，CH2-N)，2.34(d，J5，6＝2Hz，5-CH)，1.52，1.44，1.32，1.08，1.0(s，5 x CH3)，1.36(s， ).实例7(化合物No.16)PMR(CDCl3)δ＝6.04(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯-H)，5.81(bt，6-CH)，5.12(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.92(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.28(bs，1β-CH)，4.08(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，3.0(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.3-2.8(m，COCH2，N-CH2)，1.5，1.44，1.36，1.28，1.08，1.0(s，5 x CH3)，1.44(s， ).实例7(化合物No.15)PMR(CDCl3)δ＝6.02(d of d，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz，乙烯-H)，5.84(bt，6-CH)，5.12(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.90(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.28(bs，1β-CH)，4.08(d，J6，7＝4Hz，7CH)，3.0(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.62(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.7-2.5(m，CH2-CH2)，2.24(S，N(CH3)2)，1.56.1.5，1.3，1.0(s，5 x CH3)，1.44(s， ).实例8(化合物No.18)PMR(CDCl3)δ＝5.85(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯-H)，5.75(bt，6-CH)，5.3(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，5.1(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.86(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.28(bt，1β-CH)，2.3-2.6(m，COCH2，N-CH2)，2.41(d，J5，6＝2Hz，5-CH)，1.6，1.52，1.48，1.08，1.04，(s，5 x CH3)，2.08(s，OCOCH3)，1.36(s， ).实例8(化合物No.17)PMR(CDCl3)δ＝5.9(d of d，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz，乙烯-H)，5.84(bt，6-CH)，5.34(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，5.14(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.90(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.28(bs，1β-CH)，3.8(s，OCOCH2N)，3.2-3.5(m，N-CH2)，3.0(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.66(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.48(d，J5，6＝2Hz，5-CH)，2.04(s，OCOCH3)，1.48，1.44，1.08，1.0(s，5 x CH3)，1.32(s， ).实例8(化合物No.19)PMR(CDCl3)δ＝5.92(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯-H)，5.8(bt，6-CH)，5.30(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，5.16(d of d，Jtrans＝17hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.88(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.26(bs，1β-CH)，3.0(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.62(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.5-2.7(m，CH2-CH2)，2.4(d，J5，6＝2Hz，5-CH)，2.24(s，N(CH3)2)，2.0(s，OCOCH3)，1.56，1.50，1.44，1.0(s，5 x CH3)，1.3(s， ).实例9(化合物No.26)PMR(CDCl3)δ＝5.94(d of d，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz)，5.74(d，J6，7＝2.5Hz，7-CH)，5.46(d，J6，7＝2.5Hz，6CH)，5.3(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，5.0(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.7(bt，1β-CH)，3.1(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.8(d，NCH3)，2.62(d，Jgem＝18Hz，12CH)，1.56，1.4，1.28，1.2(s，5 x CH3)，4.7(bs，NH).实例9(化合物No.24)15.PMR(CDCl3)δ＝5.92(d of d，Jtrans＝17Hz，Jcis＝10.8Hz，乙烯-H)，5.80(bt，6-CH)，5.48(d，J6，7＝4Hz，7-CH)，5.18(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.92(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯-H)，4.56(bs，1-CH)，3.20(d，Jgem＝18Hz，12-CH)，2.8-2.4(m，NCH2)，2.0(s，OCOCH3)，1.68，1.48，1.4，1.10，1.04(s，5 x CH3)，2.28(s，N(CH3)2)，6.16(bs，9-OH).权利要求1.制备具式Ⅰ的福司可林6-酰基-7-酰基-或6，7-二酰基类似物及其制药学上可接受的盐类的方法，其中R1和R2可以相同也可不同，代表羟基，乙酸基，基团其中R3表示氢或烷基，n代表0-10的整数，X代表氢，卤素，烷基或基团-NR4R5，其中当R4与R5相同时，它们表示氢或烷基，当两者不同时，R4表示氢且R5表示烷基，芳基，芳烷基或取代烷基；或者R4和R5与氮原子一起构成一个杂环，该杂环中可含有另一个杂原子如N，O，S或含有一个以上杂原子，且可任意地在一或多位上被卤素，烷基，羟基，烷氧基，羧基，硝基或氰基所取代，或基团-OCONR6R7其中R6和R7含义分别与上述R4和R5定义相同；“a”代表在碳原子C-5和C-6之间的一个任意附加键，当其存在时，以R1表示氢，且R2具有与上述定义相同的含义为条件，该方法包括在0°-80℃的温度范围内，在72小时期间，调节溶液的pH值至1.0-3.5，从具式Ⅱ化合物(其中R1，R2和“a”具有与上述定义相同的含义)中除支1，9-O-异亚丙基保护基，并且(如果需要的话)将所得化合物转变成它们制药学上可接受的盐类。全文摘要制备具通式文档编号C07D311/92GK1058402SQ9110500公开日1992年2月5日 申请日期1991年7月23日 优先权日1990年7月24日发明者诺·约·德索萨, 泊·度·底撒, 舍·微·撒瓦诺, 约·布鲁巴赫 申请人:赫彻斯特股份公司