β-内酰胺化合物的制备方法

专利名称：β-内酰胺化合物的制备方法技术领域：本发明涉及新的β-内酰胺化合物、它们的制备和它们的应用，以及特别是新的一类头孢菌素。这些化合物具有抗菌活性，因此可用于治疗由各种微生物引起的动物，特别是包括人的哺乳动物的细菌感染。头孢菌素型化合物是众所周知的抗菌性抗菌素，它们通常包括7-β-酰氨基头孢-3-烯羧酸和它们的各种无毒衍生物，例如盐、酯、酰胺、水合物等。头孢-3-烯结构可以带有各种不同的取代基，并且这些取代基的性质和位置能够影响化合物的生物活性。GB1399086和1399088(两者作者均为Glaxo)广泛地公开了一系列取代的头孢菌素化合物。在DE-OL-2204060和2223375、FR-A-2191883和2204403、GB1474520和US3912589中公开了另外的头孢菌素型化合物，这些化合物含有下列结构的7-β侧链 其中Het是苯基、呋喃基和噻吩基。现在我们发现了一类特殊的头孢菌素化合物，它们具有较高的抗菌活性水平，而且还证明可在体内抵抗酯酶的降解作用。本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其盐 其中R1是氢，甲氧基或甲酰氨基;R2是式(a)的酰基 其中A3是被氨基或保护形式的取代氨基任意取代的噻唑基和A4是氢或有机残基;CO2R3是羧基或羧酸阴离子，或R3是易脱去的羧基保护基;X是S，SO，SO2，O或CH2;和R4是下式基团 其中R5和R6独立地是氢或C1-6烷基，或R5和R6一起是炔键;R7是氢，C1-6烷基或C2-4链烯基。由于本发明的β-内酰胺抗菌化合物可以药物组合物形式用作治疗剂，因此，易于理解式(Ⅰ)中较优选的化合物是药物上可接受的，即式(Ⅰa)化合物或其药物上可接受的盐或其药物上可接受的体内易水解的酯。 其中R1、R2、R4和X如式(Ⅰ)定义，基团CO2R8是羧基或羧酸阴离子。较好的是R1是氢。式(Ⅰ)化合物中当R1是甲酰氨基时，该甲酰氨基能以其中-NH-CHO-基团的氢原子是顺式或反式的构象存在;通常其顺式构象占优势。可以预见当R2是式(a)时，本发明化合物可以以顺式和反式异构体或其混合物形式存在。两种异构体都包括在本发明的范围内，较优选的是其中R2是式(a)基团的具有Z构型的本发明化合物(即OA4基与酰氨顺式键合或含这种异构体较多的化合物。噻唑系统A3较优选地是噻唑-4-基系统，即 在式(a)的酰基R2中，合适的A3包括2-氨基噻唑-4-基，5-氨基噻唑-4-基，2-(2-氯乙酰氨基)噻唑-4-基和2-三苯甲氨基噻唑-4-基，A3较优选地是2-氨基噻唑-4-基。较合适的A4基团包括氢，甲基，三苯甲基、乙基、环丙基甲基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，苯基，羧甲基，羧丙基，叔丁氧羰甲基和CHnX(3-n)，其中n是0-3和X是氯或氟。在式(a)的酰基R2中，A4特别是氢，甲基和三苯甲基，A4较优选地是氢或甲基。对于本文中所述的各种A4，术语有机残基一词包括与有抗菌作用头孢菌素的7位上的噻唑羟亚氨基乙酰氨基取代基有关的有机残基。较合适的特别是C1-6烷基，C2-6链烯基和C2-6链炔基(其中每个都可以被任意取代)，C3-8环烷基，芳基和杂环基。烷基，链烯基和链炔基的任意取代基包括羧基、C1-6烷氧羰基、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氢、氨基、取代氨基、芳基、杂环基和C3-8环烷基。其中R3不是药物上可接受的体内易水解的酯的易脱去羧基保护基的那些式(Ⅰ)化合物或者不是药物上可接受的盐的形的式(Ⅰ)化合物主要用作制备式(Ⅰa)化合物或药物上可接受的盐或其药物上可接受的体内易水解的酯的中间产物。基团R3的合适的易脱去的羧基保护基包括可形成羧酸酯衍生物的基团，包括体内易水解的酯。衍生物较优选地是体内容易解离的衍生物。合适的形成酯的羧基保护基是那些在常规条件下可除去的基团，R3的这种基团包括苄基、对甲氧基苄基，苯甲酰甲基，对硝基苄基，4-吡啶甲基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三溴乙基，叔丁基，叔戊基，烯丙基，二苯甲基，三苯甲基，金刚烷基，2-苄氧苯基，4-甲基硫代苯基，四氢呋喃-2-基，四氢吡喃-2-基，五氯苯基，丙酮基，对甲苯磺酰乙基，甲氧甲基，甲硅烷基，甲锡烷基或含磷的基团，式-N＝CHR9的肟基，其中R9是芳基或杂环基，或如下定义的体内易水解的酯残基。CO2R3羧基可通过对特殊的R3基合适的通用方法，例如酸和碱的催化水解，或通过酶催化水解，或通过实质上对分子的其余部分无影响的条件下的氢解，由任何上述定义的酯再生。药物上可接受的体内易水解的酯基的合适实例包括那些在人体内容易脱掉离开母体酸或其盐的基团，此类型合适的酯基包括式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)和(ⅳ)部分基团 -CO2CH2-ORf(ⅲ) 其中Ra是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，甲基或苯基;Rb是C1-6烷基;C1-6烷氧基，苯基，苄基，C3-7环烷基，C1-6烷基C3-7环烷基，1-氨基C1-6烷基、或1-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基;或Ra和Rb一起形成被一个或两个甲氧基苯基、苄基、C3-7环烷基、C1-6烷基C3-7环烷基、1-氨基C1-6烷基或1-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基任意取代的1，2-亚苯基;或Ra和Rb一起形成被一个或两个甲氧基任意取代的1，2-亚苯基;Rc表示被甲基或乙基任意取代的C1-6亚烷基;Rd和Re独立地表示C1-6烷基;Rf表示C1-6烷基;Rg表示氢或被多至三个选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基基团任意取代的苯基;和Q是氧或NH。体内易水解酯基的合适的实例包括，例如酰氧烷基如乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、α-乙酰氧乙基、α-新戊酰氧乙基、1-(环己羰氧基)丙-1-基和(1-氨基乙基)羰氧甲基，烷氧羰氧烷基，如乙氧羰氧甲基和α-乙氧羰氧乙基，二烷氨基烷基特别是二-低级烷氨基烷基如二甲氨基甲基、二甲氨基乙基，二乙氨基甲基或二乙氨基乙基，内酯基如α-苯并〔c〕呋喃酮基和二甲氧基-α-苯并〔c〕呋喃酮基，和与另一种β-内酰胺抗菌素或与β-内酰胺酶抑制剂键合的酯。另一种合适的药物上可接受的体内易水解的酯基是下式的酯基 其中R10是氢，C1-6烷基或苯基。可以看出在本发明的范围内还包括盐和包括体内易水解的酯的任一羧基的羧基保护的衍生物，这些羧基在式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物中是以任意取代基存在的。式(Ⅰ)化合物羧基的合适的药物上可接受的盐包括金属盐，例如铝盐，碱金属盐(如钠或钾)，碱土金属盐(如钙或镁)和铵或取代的铵盐，所用的胺例如是低级烷基胺，如三乙胺，羟基-低级烷胺如2-羟基乙胺、双-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺，环烷基胺如二环己基胺，或普鲁卡因，二苄基胺，N，N-二苄基-1，2-亚乙基-二胺、二苯羟甲胺，N-甲基吗啉，N-乙基哌啶，N-苄基-β-苯乙胺，脱氢枞胺，N、N′-二脱氢枞胺、1，2-亚乙基二胺，或吡啶型碱如吡啶，可力丁或喹啉，或曾用于与已知青霉素和头孢菌素形成盐的其它的胺。其它实用的盐包括锂盐和银盐。式(Ⅰ)化合物中的盐可以用常规方法通过盐交换制得。在式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物中，基团X可以是硫或氧化的硫原子，即亚砜(SO)或砜(SO2)基。当X是亚砜基时可以理解有α和β-异构体存在;此两种异构体均包括在本发明范围内。X优选硫。合适的R4包括3-甲基丁-2-烯酰基、2-甲基丙-2-烯酰基、丁-2-炔酰基、己-2，4-二烯酰基和2-甲基丁-2-烯酰基。另外可以想到的是，基团R4可以以两种几何异构体形式存在，这依赖于与双键相连基团的排列情况。此两种顺式和反式异构体都包括在本发明范围内。本发明的某些化合物含有被保护的氨基，合适的氨基保护基是那些本领域公知的、可在常规条件下除去而对分子的其余部分没有破坏的基团。氨基保护基的实例包括C1-6链烷酰基;苯甲酰基;在苯环上被一个或两个选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，三氟甲基，卤素或硝基任意取代的苄基;C1-4烷氧羰基;苄氧羰基或带有如上述苄基取代基的取代的三苯甲基;烯丙氧羰基、三氯乙氧羰基或氯乙酰基。在本发明的范围内还包括任何氨基或取代氨基的酸加成盐，这些氨基在式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物中是以任意取代基存在的(特别是在A3上的氨基取代基)酸加成盐较优选地是盐酸化物。此处所用的术语“芳基”包括苯基和萘基，其每一个可被多至5个，较优选的是3个选自卤素，巯基，C1-6烷基、苯基，C1-6烷氧基，羟基(C1-6)烷基，巯基(C1-6)烷基，卤素(C1-6)烷基;羟基，氨基，硝基，羧基，C1-6烷羰氧基，烷氧羰基，甲酰基或C1-6烷基羰基任意取代。此处所用的术语“杂环基”和“杂环”包括芳香性的和非芳香性的、单环和稠合的环。合适的环是在每一个环上含有多至四个选自氧、氮和硫的杂原子，这些环可以未被取代或被例如多至三个选自卤素，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，卤代(C1-6)烷基，羟基，羧基，羧酸盐，羧酸酯如(C1-6)烷氧羰基、(C1-6)烷氧羰(C1-6)烷基、芳基和氧基基团取代。每个杂环有4至7个环原子较合适优选5或6个环原子，稠合的杂环系统可以包括碳环并且仅需包括一个杂环。含有杂环基的本发明的化合物由于杂环基的特性可以产生两种或多种互变异构体，所有的互变异构体都包括在本发明范围内。此处所用的术语“烷基”和“烷氧基”(或“低级烷基”和“低级烷氧基”)包括含有1至6个碳原子的直链和支链烷基，如甲基，乙基，丙基和丁基。特别是甲基。此处所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。本发明的某些化合物可从溶剂如有机溶剂中结晶或重结晶，在这种情况下可形成溶剂化物。在本发明范围内包括化学计量的各种溶剂化物其中包括水合物及可通过如冷冻干燥的方法制备的含有不同量的水的化合物。由于本发明的抗菌化合物可用于药物组合物，因此它们中的每一种以基本上纯物质形式提供是很容易理解的。例如至少60%纯度，更适合的是至少75%纯度和较优选的是至少85%，特别是至少95%(%是重量比)。化合物不纯的制品可以用来制备用于药物组合物的较纯体;这些较不纯的化合物的制品应当含有至少1%，更适合的是至少5%和较优选的是10-59%的式(Ⅰ)化合物或其盐。由前面所述可以看出本发明内的一种较优选的一小类化合物是式Ⅱ表示的化合物或药物上可接受的盐或其药物上可接受的体内易水解的酯 其中R4和R8如上定义和A4是氢或C1-6烷基。特别优选的式(Ⅱ)化合物是为R4是3-甲基丁-2-烯酰基、2-甲基丙-2-烯酰基、丁-2-炔酰基、己-2，4-二烯酰基和2-甲基丁-2-烯酰基;A4是氢或甲基;R8是氢或CO2R8是药物上可接受的盐或这种酸的体内易水解的酯。因此落在较优选的式(Ⅱ)中的一小类化合物内的本发明式(Ⅰa)的具体化合物和药物上可接受的盐和其体内易水解的酯包括(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(3-甲基丁-2-烯酰基氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸;(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(3-甲基丁-2-烯酰基氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸;(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E，E)-己-2，4-二烯酰基氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸;(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E，E)-己-2，4-二烯酰基氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸，(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(丁-2-炔酰基氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基丙-2-烯酰基氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸和(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)羟亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(Z)-2-甲基丁-2-烯酰基氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸。本发明还提供了式(Ⅰ)化合物的制备方法，此方法包括用式(Ⅳ)的酸的N-酰化衍生物其中R2如式(Ⅰ)中的定义和其中的任何活性基团可以被保护，处理式(Ⅲ)化合物或其盐 其中R1、CO2R3、R4和X如上定义，其中的任何活性基团可以被保护，并且其中的氨基可被允许发生酰化反应的基团任意取代;此后如果有必要或需要的话、可进行下述的一步或多步反应ⅰ)除去保护基;ⅱ)将基团CO2R3转变成不同的基团CO2R3;ⅲ)将基团Ⅹ转变成不同的基团Ⅹ;ⅳ)将产物转变成盐。合适的式(Ⅲ)化合物包括盐和酯，例如其中R3是二苯甲基的酯。式(Ⅳ)的酸可通过本专业已知的方法或与这些方法类似的方法制备，合适的方法包括那些例如在英国专利2，107，307 B、英国专利说明书No.1，536，281和英国专利说明书No.1，508，064中描述的方法。允许发生酰化反应并任意地存在于式(Ⅲ)原料中的氨基上的合适的基团包括N-甲硅烷基，N-甲锡烷基和N-磷基，例如三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基，三烷基锡基如三正丁基锡，式-PR11R12基团，其中R11是烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、或二烷氨基，R12是与R11相同的基团或是卤素或者R11和R12一起形成一个环;合适的上述含磷基团是-P(OC2H5)2、-P(C2H5)2、 在式(Ⅲ)化合物中，可以任意地引入到氨基上的基团是三甲基甲硅烷基。甲硅烷基化反应在酰化反应前就地进行较好，甲硅烷基化试剂不需要加入碱这种附随物。合适的甲硅烷基化试剂包括，例如N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N，O-双-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N，O-双-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙酰胺，N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺，N，N1-双(三甲基甲硅烷基)脲和N，O-双(三甲基甲硅烷基)氨基甲酸酯。较优选的甲硅烷基化试剂是N，O-双-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺。甲硅烷基化反应较合适地是在惰性的无水有机溶剂如二氯甲烷中于室温或较高的温度，如30-60℃，较优选地是40-50℃下进行。上述过程任意地可以在小量的，如0.1当量的甲硅烷基卤，例如三(C1-6)烷基甲硅烷基卤，较优选地是三甲基甲硅烷基氯存在下进行。式(Ⅳ)酸的活性 N-酰化衍生物被用于上述过程中，该酸的取代基的化学性质必然会影响活性衍生物的选择。合适的N-酰化衍生物包括酰卤，较优选地是酰氯或酰溴。用酰卤进行酰化反应时在能与酰化反应中释放出的卤化氢结合的酸吸收剂，例如叔胺(如吡啶或二甲基苯胺)，分子筛，无机碱(如碳酸钙或碳酸氢钠)或环氧乙烷存在下进行更有效，环氧乙烷较优选地是(C1-6)-1，2-亚烷基氧化物-如环氧乙烷或环氧丙烷。用酰卤进行的酰化反应可以在-50℃至+50℃范围内，较优选地是-20℃至+20℃的温度下，在水或非水介质，如水、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或其混合物中进行。另外，反应可以在与水不混溶的溶剂，特别是脂族酯或酮，如甲基异丁基酮或乙酸丁酯的不稳定乳液中进行。酰卤可以通过酸(Ⅳ)或盐或其反应衍生物与卤化(如氯化或溴化)剂如五氯化磷、亚硫酰氯、草酰氯或碳酰氯反应制备。另外，酸(Ⅳ)的N-酰化衍生物可以是对称的或混合的酸酐。合适的混合酸酐是与例如碳酸单酯、三甲基乙酸、硫代乙酸、二苯基乙酸、苯甲酸，含磷的酸(如磷酸，亚磷酸和次膦酸)或芳族或脂族磺酸(如对甲苯磺酸或甲磺酸)的酸酐。当使用对称的或混合的酸酐时，反应可以在作为催化剂的弱碱如吡啶或2，6-二甲基吡啶存在下进行。酸(Ⅳ)的另一种N-酰化衍生物是酰基叠氮化物或活化的酯如与2-巯基吡啶，氰基甲醇、对硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、硫代苯酚、卤代苯酚，(包括五氯苯酚)，单甲氧基苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基苯并三唑或8-羟基喹啉生成的酯，或酰胺如N-酰基糖精、N-酰基噻唑烷-2-硫酮或N-酰基邻苯二甲酰亚胺;或酸(Ⅳ)与肟反应制备的亚烷基亚氨基酯。酸(Ⅳ)其它的活性N-酰化衍生物包括就地与缩合剂反应形成的反应中间体，缩合剂如碳化二亚胺，例如N，N′-二乙基-，二丙基-或二异丙基碳化二亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺或N-乙基-N′-〔3(二甲氨基)丙基)碳化二亚胺;合适的羰基化合物，例如N，N′-羰基二咪唑或N，N′-羰基双三唑;异噁唑鎓盐，例如N-乙基-5-苯基异噁唑鎓-3-硫酸盐或N-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐;或N-烷氧羰基-2-烷氧基-1，2-二羟基喹啉，如N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉。其它的缩合剂包括路易斯酸(例如BBr3-C6H6);或磷酸缩合剂如二乙基磷酸基氰化物。缩合反应较优选地是在有机反应介质，例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、苯、二噁烷或四氢呋喃中进行。形成式(Ⅳ)酸的 N-酰化衍生物的另一种方法是用向含有低级酰基叔酰胺，较优选地是 N，N-二甲基甲酰胺的卤代烃溶剂，较优选地是二氯甲烷中加入羰基卤化物，较优选地是草酰氯或磷酰基卤化物如三氯氧磷形成的溶液或悬浮液处理式(Ⅳ)的酸。如此得到的式(Ⅳ)酸的N-酰化衍生物可以再与式(Ⅲ)化合物反应，酰化反应可以方便地在-40℃至+30℃进行，如果需要可以在酸结合剂如吡啶存在下进行，也可以任意地加入催化剂如4-二甲氨基吡啶。上述酰化反应较优选的溶剂是二氯甲烷。在优选的反应中，7-位氨基未被保护的式(Ⅲ)化合物在吡啶存在下用式(Ⅳ)烯属酸的N-酰化衍生物以混合甲磺酸酐的形式处理，混合酸酐较适合地是通过酸或其酯，以任意盐的形式与甲磺酰氯反应就地生成。任意地将CO2R3转变成不同的CO2R3和X转变成不同的X以及任意的形成盐可以用头孢菌素和青霉素化学领域公知的方法进行。例如，当基团X是S，SO或SO2时，基团X可以通过头孢菌素或青霉素合成技术中的公知的氧化或还原的方法转变成不同的基团X，例如如在欧洲专利申请公开号0，114，752中描述的。例如亚砜(其中X是SO)可以通过用合适的氧化剂氧化由相应的硫化物(其中X是S)制备，氧化剂例如有机过酸如间氯过苯甲酸。在上述描述的方法中以及在以下描述的方法中，有必要可以除去保护基。脱保护可以通过本领域已知的任何方便的方法进行以使不需要的付反应减到最少。不需要的付产物的分离可以用标准方法进行。例如，酰基侧链R2的A3或A4部分上的三苯甲基保护基可以在酸性条件下用甲酸中的含水盐酸除去。在相同的反应条件下能相似地除去酸不稳定的R3羧基保护基。在本发明的另一方法中，式(Ⅰ)化合物可以通过式(Ⅴ)化合物 其中R1、CO2R3和X如上述定义，R22如上述R2的定义或是易转化的酰基，任何活性基团是任意保护的;与酰化的式(Ⅵ)烯属酸或其衍生物反应其中R4如在上述式(Ⅰ)中的定义;此后如果必要或需要的话，可进行下列的一步或多步反应ⅰ)将基团R22转变成基团R2;ⅱ)除去任何保护基;ⅲ)将基团CO2R3转变成不同的基团CO2R3;ⅳ)将基团X转变成不同的基团X;ⅴ)将产物转变成盐。特别是式(Ⅴ)化合物中的R3是二苯甲基。特别是式(Ⅴ)化合物中的R22是苯乙酰基。式(Ⅵ)化合物较适合的是羧酸，R4OH。式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)羧酸的反应可以在Mitsunobu条件下在非质子溶剂中通过用膦衍生物(合适的是三苯基膦)和偶氮二羧酸酯，(较合适的是偶氮二羧酸二乙酯)处理式(Ⅴ)的醇和式(Ⅵ)的烯属酸的混合物完成。反应较适合地是以四氢呋喃作溶剂，50-67℃温度下，较优选地是回流温度下进行。当在式(Ⅴ)化合物中的R22不是R2时，R22转变成R2可以通过在头孢菌素母核7位上有氨基的式(Ⅲ)化合物的中间体完成。R22侧链可以通过在β-内酰胺化学中常用的Delft方法除去。合适的反应条件包括在低温下，例如在-20℃，在二氯甲烷中用五氯化磷和N-甲基吗啉处理产物，最初可以很容易地作为盐酸盐游离出来，这使可能除去原料、异构体或含磷物。然后通过用碱处理可以分离出游离的碱。特别作为上述定义的本发明化合物中间体的式(Ⅴ)化合物及其盐可以通过用式(Ⅷ)酸的酰化衍生物其中R22如上定义;将式(Ⅶ)化合物中的氨基功能基选则性地酰化制备 其中R1，CO2R3和X如上定义;并此后如果必要可进行下列一步或多步反应ⅰ)将基团CO2R3转变成不同的基团CO2R3;ⅱ)除去任何保护基;ⅲ)将基团X转变成不同的X，ⅳ)将产物转变成盐。例如，式(Ⅴ)化合物其中R22是苯乙酰基和R3是二苯甲基可以通过式(Ⅶ)化合物(其中R3是氢)与苯乙酰氯在含水丙酮中，在温和的碱性条件下，例如在碳酸氢钠存在下反应，随后形成羧酸并用二苯基二偶氮甲烷处理来制备。式(Ⅶ)化合物是已知化合物或可以用β-内酰胺化学领域中已知的方法由已知化合物制得。制备其中X是硫的式(Ⅶ)化合物最便利的原料是很容易在3位脱乙酰化形成相应的式(Ⅶ)化合物的7-氨基-头孢霉烷酸(7-AcA)。式(Ⅳ)、(Ⅵ)和(Ⅷ)化合物通常为已知化合物或可用标准方法很容易地由已知原料制得。式(Ⅲ)化合物被确认是新的化合物并因此构成了本发明的一部分。式(Ⅲ)化合物 可以由已知化合物如相应的N-取代的乙酰氨基衍生物如7-苯基乙酰氨基头孢-3-烯-4-羧酸盐和羧基衍生物如其酯制备。另外，式Ⅲ化合物可以由已知的和商业上可以得到的式Ⅹ化合物制备 其中Z是卤素，特别是氯或溴;R12CO是酰基，特别是本领域技术人员认为容易除去的保护氨基的酰基基团，如苯甲基;和R13是本领域技术人员认为容易除去的酰氧基保护基，如酯基，特别是二苯甲基。在式RX4NY的叔铵盐，(其中RX是烷基或芳基和Y是盐阴离子，特别是碘，例如四正丁基铵碘化物)硫酸盐存在下，在溶剂-水介质相转移条件下，通过式Ⅹ化合物与酸R4OH(Ⅵ)反应可形成式Ⅺ化合物 六员环的重排可以通过连续的氧化-还原方法进行，例如用过苯甲酸氧化，接着用例如PCl3将获得的亚砜(Ⅻ)还原 生成式(Ⅲ)的乙酰氨基衍生物，即式(ⅩⅢ)化合物 式(Ⅲ)化合物可以由式(ⅩⅢ)通过除去保护基R12CO和R13得到，例如当这些基团分别是phCH2CO和CHPh2时，例如用Delft裂解。由式(Ⅹ)化合物(其中R12是苯甲基，R13是二苯甲基和R表示如下所示的不饱和的侧链) 开始，制备式(Ⅰ)化合物典型的总反应流程如下所示。尽管具体的取代基在所述式(Ⅰ)化合物中各不相同(例如R1＝氢，R2＝具有氨基或保护的氨基取代基的噻唑-4-基或其酸加成盐，R4＝氢或三苯基膦)但本领域的技术人员可以理解，所示的总的合成路线适用于所有可能的上述涉及的这些取代基。 应当注意的是在本发明过程中，2-头孢烯可在合成过程中具有中间体的功能。通过头孢菌素化学中公知的方法，后续的异构化步骤可以提供本发明的3-头孢烯。本发明还提供了一种由式(Ⅰa)化合物或药物上可接受的盐或其体内易水解的酯和药物上可接受的载体构成的药物组合物。本发明组合物包括适用于口服、局部或非肠道使用形式的组合物，可用作治疗动物包括人的细菌感染。本发明的抗菌化合物可以利用和其它抗菌剂的类似的方法配制，以便于以任何便利的方式对人施用或用作兽药。该组合物可以配制成通过任何途径给药的配方，例如口服、表面或非肠道给药。该组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、粒剂、锭剂、乳膏或液体制剂如口服的或无菌的非肠道溶液或悬浮液。本发明的局部的配方可以有例如软膏、乳膏或洗剂，眼药膏和眼或耳滴剂、浸渍剂和气雾剂，并且在软膏和乳膏中可以含有适当的常用添加物如防腐剂、辅助药物渗透的溶剂和润肤剂。配方还可以含有可配伍的常规载体，例如乳膏或软膏的基质和洗剂的乙醇或油醇。此载体可以以配方的大约1%至多到98%存在，通常它们至多占配方的80%。口服给药的片剂和胶囊可以以单位剂量形式存在，并可以含有常规的赋形剂例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂，如乳糖、蔗糖、玉蜀黍淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸;成片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或硅石;崩解剂，例如马铃薯淀粉;或可以接受的润湿剂如十二烷基硫酸钠。根据常规制药实践中公知的方法可以将片剂包衣。口服的液体制剂可以是例如水或油的悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或可以是在使用前能用水或其它合适的赋形剂重新构成液体制剂的干制品。此液体制剂可以含有常规添加物，例如悬浮剂;如山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的食用脂肪;乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶;非水赋形剂(其可以包括食用油)例如杏仁油;油酯如甘油、丙二醇或乙醇;防腐剂，例如甲基或乙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸和如果需要还可含常规的调味剂或着色剂。栓剂可含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。对于非肠道给药，使用该化合物和灭菌赋形剂、水制备成液体单位药量的形式较好。依赖于赋形剂和所用浓度，化合物可以既悬浮又溶解在赋形剂中。在制备溶液时，化合物可以溶解在水中用作注射剂，并在填充到合适的小瓶或安瓿及封装之前过滤灭菌。下述的试剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂能够溶于赋形剂中较好。为了提高稳定性，组合物可在装入小瓶并真空除去水以后冷冻，然后再将冷却干燥的粉末封装在小瓶中并伴有一小瓶注射用的水，这样在使用之前可以用来重新构成上述液体。非肠道悬浮液除了化合物悬浮而不是溶解在载体中并且不能通过过滤完成灭菌外，实质上是以相同的方法制备，化合物在悬浮于无菌的载体中之前可通过暴露于环氧乙烷灭菌。表面活性剂和湿润剂包括在组合物中以便于化合物的均匀分配较好。根据给药的方法，组合物可含有0.1%重量，较优选地是10-60%重量的活性物质。组合物由单位剂量构成时，每一单位较优选地是含有50-500mg的活性成分，用于成年人治疗的剂量较优选的范围是每天100至3000mg，例如每天1500mg，其依赖于给药途径和次数。此剂量相当于每天1.5至50mg/kg，较合适的剂量是每天5至20mg/kg。当式(Ⅰa)化合物或其药药物上可接受的盐或其体内易水解的酯在上述剂量范围内给药时，不显示有毒理学作用。式(Ⅰa)化合物可以是本发明组合物唯一治疗剂或可以与其它抗菌素或β-内酰胺酶抑制剂结合使用。较好的是，如在EP0053893中所描述的，组合物还包括式(ⅩⅣ)化合物或其药物上可接受的盐或酯 其中A是羟基，取代的羟基;硫羟，取代的硫羟，氨基、单或双烃基取代的氨基或单或双酰基氨基，任意取代的三唑基;或任意取代的四唑基。更好的组合物包括本发明的抗菌化合物和药物上可接受的载体或赋形剂以及式(ⅩⅤ)的β-内酰胺酶抑制剂或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯 其中B是氢、卤素或下式基团 其中R7和R8相同或不同并且每一个是氢，C1-6烷氧羰基或羧基或其药物上可接受的盐。更合适的β-内酰胺酶抑制剂是如在欧洲专利申请No.81301683.9(公开号0041768)中描述的下式ⅩⅤⅠ的6-亚烷基青霉烯 或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯，其中R9和R10相同或不同并且每一个表示氢或由功能基任意取代的C1-10烃基或杂环基;R11表示氢或式Ra或-SRa基团，其中Ra是任意取代的C1-10烃基或杂环基。更好的组合物包括式(Ⅰa)化合物或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯和式ⅩⅤⅡ化合物或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯。 其中B表示氢或氯。更适合的β-内酰胺酶抑制剂是6β-溴代青霉烷酸和其药物上可接受的盐和体内易水解的酯和6β-碘代青霉烷酸和其药物上可接受的盐和体内易水解的酯。例如在EP-A-0410768和EP-A-0154132(两者均为Beecham Group)中所描述的。包括β-内酰胺酶抑制量的β-内酰胺酶抑制剂的本发明组合物可以常规方式，用本领域本来已知的技术和方法配制。本发明提供了用作治疗剂的式(Ⅰa)化合物或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯。本发明还提供了用于治疗细菌感染的式(Ⅰa)化合物或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯。本发明还包括治疗人和动物细菌感染的方法，其包括施用治疗有效量的式(Ⅰa)的本发明抗菌化合物或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯。另外本发明还包括式(Ⅰa)化合物或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯在在制造治疗细菌感染的药物中的应用。本发明的抗菌化合物对于很宽范围的细菌都是有效的，包括革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌。下列实施例说明了本发明化合物，体外生物学活性数据以本发明化合物和已知化合物FK482的对照的几何平均MIC(最小抑制浓度)值(μg/ml)的形式给出。实施例1(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(3-甲基丁-2-烯酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸钠1(a)(6R，7R)-3-(3-甲基丁-2-烯酰氧甲基)-7-苯基乙酰氨基头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯在氮气氛下，往缓慢回流和强力搅拌下的3-甲基丁-2-烯酸(0.5g)的无水四氢呋喃(30ml)的溶液中迅速而连续地加入三苯膦(1.5g)，(6R，7R)-3-羟甲基-7-苯基乙酰氨基头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯(2.0g)和偶氮二羧酸二乙酯(1.0ml)。产生一放热反应;反应最初的棕色迅速变为墨绿色。2分钟后，将混合物用甲苯(30ml)冲稀，并减压蒸发至小体积。再加入甲苯并有亚肼基二羧酸二乙酯结晶。将结晶滤除，并将滤液用少量饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发成胶状物。将此胶状物进行硅胶色谱层析，用乙酸乙酯-己烷(7∶13)作洗脱液。将含有所需产品(tlc分析)的收集液合并并蒸发至小体积，于是化合物结晶出来。将其过滤，用少量乙醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物(1.2g)。νmax(KBr片)(特别的)697、1225、1647、1717、1779和3280cm-1;m/z(FAB，MNa+)619。1(b)(6R，7R)-7-氨基-3-(3-甲基丁-2-烯酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯将实施例1(a)的产物(0.6g)溶于无水二氯甲烷(20ml)中并在氮气氛下搅拌冷却至低于-20℃。加入N-甲基吗啉(0.24ml)和五氯化磷(再升华过的)(0.27g)的二氯甲烷(7.5ml)溶液。混合物在-20℃搅拌1 1/2 小时。加入甲醇(2.5ml)，继续搅拌 1/2 小时，再加入水(15ml)。1 1/2 小时后反应混合物达到室温;加入乙酸乙酯(25ml)再在减压下将整个混合物部分蒸发。一种结晶沉淀出现。将其收集，用乙醚和少量丙酮洗涤，并在真空中短暂干燥。(红外光谱显示该产物为标题化合物的盐酸化物)。母液用几毫升5M盐酸处理并用更多的乙酸乙酯再度蒸发，产生又一批晶体。将其收集，用乙醚洗涤并与前一批合并。将它们悬浮于水(25ml)中，与四氢呋喃-甲苯-乙酸乙酯(1∶1∶1)分层，再通过小心地加入1M NaOH溶液将混合物调至pH6。当没有晶体物质仍悬浮在溶液中时，分离各层，所得的非水相用水，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发成胶状物，在2-3℃放置过夜部分结晶。将剩余物用少量乙醚研制固化;将其滤出，用少量乙醚洗涤并真空干燥，得到无色晶状固体标题化合物(0.28g)，νmax(KBr片)697、1143、1226、1654、1710、1726、1765和3414cm-1;m/z(FAB，MNa+)501。1(c)(6R，7R)-7-〔2-(Z)-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-(3-甲基丁-2-烯酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯在-40℃冷却搅拌和氮气氛下，往2-(Z)-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸盐酸化物(0.24g)的无水DMF(4ml)的溶液中加入二异丙基乙胺(0.26g)和甲磺酰氯(0.12g)。将混合物在-30℃搅拌 1/2 小时。往此混合物中再加入(b)的产物(0.24g)和二异丙基胺(0.13g)，并将其在-30℃至-10℃搅拌1小时。加入甲苯(15ml)，四氢呋喃(10ml)，乙酸乙酯(10ml)和水(50ml)。分离各层，将溶剂层用水(50ml)洗，再用饱和食盐水洗。用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到0.6g胶状产物。将其用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(2∶3)作洗脱剂，得到胶状产物(0.32g)，同时还有不太纯的物质(0.04g)。νmax(KBr片)700、1138、1223、1522、1684、1718、1787、3300和3391cm-1。1(d)(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-(3-甲基丁-2-烯酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸钠(二级脱保护)往实施例1(c)的产物(320mg)中加入四氢呋喃(0.3ml)、水(0.3ml)和98%甲酸(3ml)。混合物在室温搅拌1小时。此时大部分起始原料转变成一新的，极性更大的产物(经tlc分析，70%乙酸乙酯的己烷溶液)。溶剂和酸与甲苯和与四氢呋喃共蒸发，最后蒸干。加入三氟乙酸(3ml)并在冰浴温度下搅拌10分钟。加入甲苯和四氢呋喃然后蒸发至干。将残余物溶于甲苯-四氢呋喃-乙酸乙酯(1∶1∶1)中，加入水，再将混合物用稀氢氧化钠溶液滴定到pH7.0。分离各层，水层在氯仿层存在下酸化至pH2.0，分离各层，水层用甲苯-四氢呋喃-乙酸乙酯萃取。往非水层中加入水，并用稀氢氧化钠溶液滴定到pH7.0。分离出水层，并加入1-丙醇蒸发至近干，然后与几份丙酮再蒸发。固体残余物用丙酮/乙醚研制、过滤，用少量丙酮洗并真空干燥，得到标题化合物(72mg)。νmax(KBr片)1145、1529、1611、1680、1763、3360和3412cm-1。δH(D2O)1.70(3H，d，J0.8Hz)，2.09(3H，d，J0.9Hz)，3.38和3.65(2H，ABq，J18Hz)，3.97(3H，s)，4.72和4.92(2H，ABq，J12.5Hz)，5.00(1H，s)，5.20(1H，d，J5Hz)5.73-5.74(1H，不规则的t.)，5.80(1H，d，J4Hz)和7.00(1H，s)。实施例2(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨乙酰氨基〕-3-(3-甲基丁-2-烯酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸2(a)(6R，7R)-3-(3-甲基丁-2-烯酰氧甲基)-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯基甲氧亚氨乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯在-35℃、氮气氛、冷却搅拌下，往2-(Z)-三苯基甲氧亚氨基-2-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基乙酸钠盐(0.52g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(6ml)的溶液中加入甲磺酰氯(0.18g)。在-35℃ 1/2 小时后，加入(6R，7R)-7-氨基-3-(3-甲基丁-2-烯酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯(0.36g，如实施例1b制备)和吡啶(60mg)。使温度在40分钟内缓慢升至约0℃。一些溶剂可真空蒸发除去，残余物在甲苯-四氢呋喃-乙酸乙酯(1∶1∶1)和水之间分配。水相用少量甲苯洗涤，洗涤液与前面的溶剂相合并，并连续用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸发至胶状物(0.9g)。将其进行硅胶柱色谱层析，用乙酸乙酯-己烷(3∶7)洗脱以除去极性更强的物质的痕迹;将含所需化合物的收集液合并，减压蒸发至胶状物，得标题化合物(0.65g)，νmax(KBr片)699、1218、1239、1684、1715、1791和3389cm-1。2(b)(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-(3-甲基丁-2-烯酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸搅拌下往实施例2(a)的产物(650mg)中加入90%甲酸-10%水(4ml)。40分钟后，加入浓盐酸(0.2ml)并继续搅拌40分钟。将不溶物滤出并用少量90%甲酸洗涤，滤液蒸成胶状物，将其与甲苯一起再蒸干。残余物用乙醚(10ml)和水(10ml)处理。不溶物经过滤除去(只有痕量)并将滤液以两步“中和”，首先到pH2.5然后到pH3.0。每一步都有固体结晶出，将其收集，用几滴水洗，再用甲苯洗并真空干燥，得到标题化合物第一批(155mg)，第二批(30mg);νmax(KBr)1076、1144、1226、1528、1637、1773和3321cm-1;m/z(FAB，MH+)482。δH(D6-DMSO)1.89(3H，d，J0.6Hz)，2.10(3H，d，J0.7Hz)3.47和3.60(2H，ABq，J18Hz)，4.69和5.02(2H，ABq，J13Hz)，5.16(1H，d，J5Hz)，5.71-5.72(1H，m)，5.81(1H，dd，J5和8Hz;用D2O重叠成d，J5Hz)，6.66(1H，s)，7.15(s，交换)和9.48(1H，d，J8Hz，交换)。实施例3(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚氨乙酰氨基〕-3-〔(E，E)-己-2，4-二烯酰氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠3(a)(6R，7R)-3-〔(E，E)-己-2，4-二烯酰氧甲基〕-7-苯基乙酰氨基头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯在氮气氛下，往缓慢回流搅拌的(E，E)-己-2，4-二烯酸(山梨酸)(0.6g)和三苯基膦(1.45g)的无水四氢呋喃(30ml)溶液中加入(6R，7R)-3-羟甲基-7-苯基-乙酰氨基头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯(2.0g)。当其溶解后，立即加入偶氮二羧酸二乙酯(1.0ml)。发生强烈放热反应，最初的黑红棕色变为绿色。几分钟后，减压下除去大部分溶剂，加入甲苯(50ml)并再蒸发至总共约20ml。将不溶物滤出并用少量甲苯洗涤，将滤液蒸发成胶状物，并将其进行硅胶柱色谱层析，用乙酸乙酯-己烷(7∶13)作洗脱剂。将含有所需物质的收集液(经tlc分析)合并并蒸成胶状物，此胶状物用乙醚-己烷研制时结晶。将其过滤并用少量相同溶剂洗涤，真空干燥，得到标题产物(0.65g)，νmax(石腊糊)697、1133、1655、1717、1737、1785和3297cm-1。νmax(KBr片)699、1000、1133、1185、1218、1239、1615、1640、1717、1780、3320和3402cm-1;m/z(FAB，MNa+)513。3(b)(6R，7R)-7-氨基-3-〔(E，E)-己-2，4-二烯酰氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯在低于-20℃，氮气氛、冷却搅拌下，将实施例3(a)的产品(0.5g)溶于无水二氯甲烷(20ml)中，往其中加入溶于二氯甲烷(5.5ml)的N-甲基吗啉(0.20ml)，和五氯化磷(0.22g)。将反应在-20℃搅拌 1/2 小时，加入甲醇(2.0ml)并搅拌 1/2 小时，同时使反应升温至接近室温。加入水(20ml)，并继续强力搅拌搅拌 1/2 小时。加入乙酸乙酯(50ml)并减压蒸发。接着加入甲苯-四氢呋喃-乙酸乙酯和一些水，并通过小心加入固体碳酸钾将溶液滴定至pH6.0。分离各层，将有机层用饱和食盐水洗，干燥并蒸发成胶状物，此物质的薄层色谱分析表明此物基本上是一个产物。然而它有很强的苯乙酸的气味，所以将其溶于甲苯-四氢呋喃-乙酸乙酯中并用5%碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至胶状物。此物可用于由它制备甲基肟〔实施例(3c)〕。在制备此氨基化合物的另一实验中，使初始的盐酸化物结晶，(参见1b)以便得到游离胺的纯样品;此物用于制备羟基肟(实施例4)。3(c)(6R，7R)-7-〔2-(Z)-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔(E，E)-己-2，4-二烯酰氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯在氮气氛中，将2-(Z)-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸盐酸化物(0.36g)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)和N，N-二异丙基乙基胺(0.39g)的溶液搅拌冷却至-40℃。加入甲磺酰氯(0.177g)并在-30℃搅拌 1/2 小时。加入溶于1∶1四氢呋喃-二甲基甲酰胺(2ml)的实施例(3b)的氨基化合物(0.36g)。搅拌混合物并在1小时内使温度缓慢升至室温。加入甲苯-四氢呋喃-乙酸乙酯(1∶1∶1，30ml)，再加水，将混合物摇荡并分离。有机层用水和用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥并蒸成胶状物，将其进行硅胶色谱层析，用乙酸乙酯-己烷(2∶3)作洗脱剂。将含有所需化合物(tlc分析)的收集液合并并蒸发，得到胶状标题产物(0.22g)。νmax(膜)700、1005、1040、1137、1187、1220、1242、1535、1685、1725、1785和3295cm-1。3(d)(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E，E)-己-2，4-二烯酰氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠将溶于二氯甲烷(0.5ml)的实施例(3C)的产物(200mg)在2-3℃用三氟乙酸(1ml)处理 1/2 小时。将其用四氢呋喃稀释并蒸发成胶状物，然后再与四氢呋喃再蒸发几次，最后与少量甲苯再蒸发。残余物用水(几毫升)处理，再将水除去。剩余的残余物溶于甲苯-乙酸乙酯(1∶1)和水中并用0.1M氢氧化钠溶液中和至pH7.0。水层用甲苯洗、并真空蒸发至近干。剩余的水用1-丙醇然后用丙酮作共溶剂蒸发。残余的浆状物用少量丙酮稀释并用乙醚沉淀，滤出，用乙醚洗得到白色固体粗产物(62mg)。将其用硅胶色谱层析，用水-乙醇-乙酸乙酯(7∶23∶70)作洗脱剂。将含有所需产物(经tlc分析)的收集液合并，蒸发，与丙酮再蒸发，用乙醚沉淀，滤出，用乙醚洗并真空干燥，得到白色固体标题产物(25mg)，νmax(石腊糊)722，802，1002，1142，1190，1215，1615，1645，1765和3300(非常宽)cm-1。δH(D2O)1.81(3H，d，J4.5Hz)，3.40和3.69(2H，ABq，J18Hz)，3.96(3H，s)，4.75和4.95(2H，ABq J 12.5Hz)5.19(1H，d，J4.5Hz)，5.79-5.85(2H，m)，6.26-6.29(2H，m)，6.99(1H，s)，和7.26-7.37(1H，m)。实施例4(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨乙酰氨基〕-3-〔(E，E)-己-2，4-二烯酰氧甲基〕头孢-烯-4-羧酸4(a)(6R，7R)-3-〔(E，E)-己-2，4-二烯酰氧甲基〕-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲氧亚氨乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯在氮气氛中，-35℃于搅拌下往2-(Z)-三苯甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸钠(0.7g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(6ml)的溶液中加入甲磺酰氯(0.13g)。混合物在此温度下保持半小时。往其中加入氨基核，即溶于少量无水四氢呋喃中的实施例3b化合物(0.5g)，和吡啶(80mg)。温度在40分钟内升至接近环境。加入甲苯-四氢呋喃-乙酸乙酯(1∶1∶1)和水、分离，有机层用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。将其蒸发至小体积，并进行硅胶柱色谱层析，用乙酸乙酯-己烷(3∶7)作洗脱剂;将含有所需化合物(经tlc分析)的收集液合并并蒸发，得到标题化合物(0.65g)和0.15g低纯度的物质。νmax(KBr片)677、1132、1184、1218、1239、1641、1715、1791和3389cm-1。4(b)(6R，7R)-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨乙酰氨基〕-3-〔(E，E)-己-2，4-二烯酰氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸在室温下，将实施例4(a)的产物(0.6g)与98%甲酸(6ml)和1.0M盐酸水溶液(0.6ml)的混合物搅拌1小时。加入浓盐酸(0.1ml)并再搅拌1小时。将不溶物滤出，用少量90%甲酸洗涤，将滤液蒸发至小体积。将几份甲苯和/或四氢呋喃加入并蒸发，最后得到白色固体残余物。将其在乙醚/甲苯和水之间分配，并通过小心地加入固体碳酸钾将pH调至3.3。搅拌1小时后，将其过滤，用少量乙醚和水洗涤，并真空干燥，得到标题化合物(165mg)，νmax(KBr片)1001，1137，1243，1641，1676，1773和3330(非常宽)cm-1。δH(D6-DMSO)1.83(3H，d，J 4.5Hz)，3.50和3.64(2H，ABq，J 18Hz)，4.75和5.07(2H，ABq，J 13Hz)，5.16(1H，d，J 5Hz)5.81(1H，dd，J 5和8Hz，用D2O重叠得d，J 5Hz)，5.88(1H，d，J 15Hz)，6.28-6.31(2H，m)，6.67(1H，s)，7.20-7.39(m)和9.51(1H，d，J 8Hz，用D2O置换)。实施例5(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨乙酰氨基〕-3-(丁-2-炔酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸5(a)(6R，7R)X3-(丁-2-炔酰氧甲基)-7-苯基乙酰氨基头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯将三苯基膦(1.45g)的四氢呋喃(30ml)溶液在氩气氛下搅拌并加热缓慢回流。然后连续而迅速地加入丁-2-炔酸(2-丁炔酸)(0.5g)，(6R，7R)-3-羟甲基-7-苯基乙酰氨基头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯(2.0g)和偶氮二羧酸二乙酯(1.0ml)。发生强烈反应。搅拌10分钟后，加入等体积的甲苯，混合物用冰和饱和碳酸氢钠溶液，水，饱和食盐水洗涤。有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发成胶状物。加入甲苯，混合物冷藏过夜(2-3℃)。将亚肼二羧酸二乙酯晶体沉淀滤出并用甲苯洗，滤液部分蒸发，残余物进行硅胶色谱层析，用乙酸乙酯-己烷(7∶13)作洗脱剂。部分纯化完成了。将含有所需产物(经tlc分析)的收集液合并并蒸发。残余物溶于乙醚并在2-3℃使其缓慢结晶，滤出，用乙醚洗涤，真空干燥，产生含有少量头孢-2-烯异构体的标题化合物(0.35g)。两倍于上述规模的反应得到1.05g这一纯度的物质。已经发现通过部分蒸发二氯甲烷，可使此化合物从二氯甲烷-乙醇重结晶，然后在2-3℃冷藏，这样可得到基本不含头孢-2-烯的物质。νmax(KBr片)697，1073，1250，1522，1650，1711，1725，1777，2238和3289cm-1，m/Z(FAB，MNa+)603。5(b)(6R，7R)-7-氨基-3-(丁-2-炔酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯在-20℃，氮气氛下，将溶于无水二氯甲烷(25ml)的实施例5a的产物(1.375g)冷却搅拌。往里面加入N-甲基吗啉(0.57ml)，再加入五氯化磷(0.643g)的二氯甲烷(16ml)溶液。反应混合物在-20℃搅拌半小时。加入甲醇(6ml)并在半小时内使混合物温热至室温。然后加入水(25ml)，并继续强力搅拌半小时。加入乙酸乙酯(50ml)，将混合物减压蒸发至约一半体积。重复此操作，然后加入乙醚。分离出一种重油。将烧瓶和其物质迅速冷却，于是此油结晶。将其滤出，用少量1M盐酸洗，再用乙醚洗，在空气中干燥一小会。将其悬浮于甲苯(10ml)，四氢呋喃(20ml)和水(30ml)的混合物中，并通过小心地加入固体碳酸钾调至pH6.5。分离各层，有机层用水和饱和食盐水洗，用硫酸钠干燥并蒸发成胶状物，并最终结晶。将其溶于二氯甲烷中并加入乙醇形成轻微混浊液。放入晶种并冷至2-3℃。1小时后，过滤收集晶体，用少量己烷洗并真空干燥，得到标题产物(0.46g)。〔母液中还含有一些(tlc分析)〕，νmax(KBr片)697，706，742，1077，1225，1240，1709，1726，1766，2235，和3416cm-1;m/z(FAB，MNa+)485。5(c)(6R，7R)-3-(丁-2-炔酰氧甲基)-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲基氧基亚氨乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯在-35℃，氮气氛中搅拌下往2-(Z)-三苯甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸钠(0.7g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(6ml)的溶液中加入甲磺酰氯(0.13g)。半小时后，加入实施例5b的产物(0.45g)，接着加入吡啶(80mg)。混合物在-25℃搅拌45分钟，加入水，甲苯，四氢呋喃和乙酸乙酯，搅拌并分离。有机层用0.1M盐酸，稀碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发成胶状物。将其进行硅胶柱色谱层析，用乙酸乙酯-己烷(7∶13)作洗脱剂。将含所需化合物的(tlc分析)收集液合并收集，得到标题化合物(0.63g)和0.12g稍不纯的物质。νmax(KBr片)699，751，1248，1710，1791，2239，和3384cm-1;m/z(FAB，MNa+)1138。5(d)(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨乙酰氨基〕-3-(丁-2-炔酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸将实施例5(C)的产物(0.63g)用四氢呋喃沾湿，溶于含1M盐酸(0.5ml)的甲酸98/100%(5ml)中。半小时后，加入浓盐酸(0.1ml)并搅拌超过半小时。将晶状沉淀滤出并用少量90%甲酸洗涤。滤液用甲苯和四氢呋喃冲稀并减压蒸发至干。将残余物在乙醚和水中分配，并调至pH3.3。混合物在冰中冷却，过滤，用少量水洗，再用乙醚洗，真空干燥，得到标题产物(0.25g)，还混杂有一些极性较低的不纯物。将其进行硅胶色谱层析，用水-乙醇-乙酸乙酯(2∶3∶7)作洗脱剂，将溶剂和水蒸发之后得白色固体标题产品(25mg)。νmax(“石腊”糊)1070，1255，1640，1670，1710，1780，2242和3300(很宽)cm-1。δH(D6-DMSO)2.04(3H，s)，3.48和3.63(2H，ABq，J18Hz)，4.77和5.10(2H，ABq J12.5Hz)5.17(1H，d，J5Hz)5.82(1H，dd，J5和8Hz，用D2O重叠得d，J5Hz)，6.66(s)，7.15(s，用D2O交换)，和9.49(1H，d，J8Hz，用D2O交换)。实施例6(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸，其钠盐和其新戊酰氧甲基酯6(a)(6R，7R)-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧甲基)-7-苯基乙酰氨基头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯(ⅰ)在氮气氛中，缓慢回流搅拌下，往2-甲基丙-2-烯酸(甲基丙烯酸)(0.9ml)的四氢呋喃(65ml)溶液中连续而迅速地加入三苯基膦(3.1g)，(6R，7R)-3-羟甲基-7-苯基乙酰氨基头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲酯(5.14g)和偶氮二羧酸二乙酯(2.1ml)。发生放热反应使颜色变黑。2分钟后，将其冷却并用甲苯(50ml)稀释。混合物用稀碳酸氢钠溶液洗，然后水洗，无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并用少量甲苯洗涤;滤液部分蒸发。此溶液进行硅胶柱色谱层析，用乙酸乙酯-己烷(2∶3)作洗脱剂。将含标题产物的最纯的收集液合并蒸发，溶于乙醚并在2-3℃冷却过夜。将晶状产物过滤;用冷乙醚洗并真空干燥，得到标题产物(1.4g)。通过溶于二氯甲烷(最小量)，加入乙醇(10ml)并部分蒸发二氯甲烷进行重结晶，得到不含2-头孢烯的3-头孢烯(1.1g)。另一些(0.4g)可从不太纯的柱层析收集液和母液通过色谱和结晶得到。(ⅱ)在0℃，氮气氛，冷却搅拌下，往甲基丙烯酸(1.7ml)的无水吡啶(20ml)的溶液中加入甲磺酰氯(1.7ml)。0℃下半小时后，加入(6R，7R)-3-羟甲基-7-苯基乙酰氨基头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯(5g)。混合物搅拌半小时，然后倾入冰和稍过量的2.5M硫酸的混合物上。将产物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水，稀碳酸氢钠溶液，和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至小体积。残余物进行硅胶柱色谱层析，用乙酸乙酯-己烷(2∶3)作洗脱剂。将含所需产品的收集液合并，蒸发并如实施例6a(ⅰ)所述的从乙醇中结晶，得到标题产物(1.0g)。νmax(KBr片)696，1145，1224，1648，1717，1781和3277cm-1;m/z(FAB，MNa+)605。6(c)(6R，7R)-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧甲基)-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲氧亚氨乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯在-35℃，氮气氛，冷却搅拌下，往2-(Z)-三苯甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸钠(0.87g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.3g)。在低于-30℃半小时后，加入以实施例6b所得的氨基化合物(0.59g)和无水的吡啶(0.1g)。混合物搅拌45分钟，使温度上升到接近室温。加入甲苯，四氢呋喃，乙酸乙酯和水的混合物，搅拌并分离各层。溶剂层用稀盐酸，稀碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将干燥剂滤除，滤液蒸发至小体积，并进行硅胶柱色谱层析，用35%乙酸乙酯的己烷溶液作洗脱剂。含有所需化合物(tlc分析)的收集液合并并蒸发成胶状物(0.9g)。用乙酸乙酯洗柱子可得少量(约0.1g)氨基起始物。标题产物νmax(KBr片)699，757，787，1150，1491，1688，1720，1791和3386cm-1;m/z(FAB，MNa+)1140。6(d)(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸和其钠盐搅拌下将实施例6(C)的产品(0.8g)溶于98/100%甲酸(5ml)中，加入1.0M盐酸(0.25ml)和水(0.25ml)，并将溶液搅拌半小时。加入浓盐酸(0.2ml)并继续搅拌45分钟。将不溶物滤出，用少量90%甲酸洗，滤液用甲苯和四氢呋喃冲稀并蒸发至干。残余物用乙醚研制，过滤，用乙醚洗并真空干燥。固体盐酸化物用四氢呋喃(2-3ml)，甲苯(20ml)和水(20ml)沾湿并通过小心地加入固体碳酸钾滴定至pH3.1。将晶状沉淀滤出，用甲苯/四氢呋喃和水洗涤，真空干燥，得到标题酸(130mg)。蒸发母液可得另一批(共150mg)。将第一批产品的部分(50mg)溶于水(35ml)和四氢呋喃(10ml)，并用0.1M氢氧化钠滴定至pH6.0。溶液蒸发至近干并与乙醇再蒸发得到固体，将其用乙醚研制，过滤，用乙醚洗，真空干燥过夜，得到标题化合物钠盐(38mg)。游离酸νmax(石腊糊)1160、1634、1670、1712、1775和3308cm-1;m/z(FAB，MH+)468。钠盐νmax(‘石腊’糊)1160、1535、1610、1710、1765、3200和3300cm-1。δH(D6-DMSO)1.88(3H，s)，3.52和3.66(2H，ABq，J18Hz)，4.77和5。10(2，ABq，J13Hz)，5。16(1H，d，J5Hz)，5.71(1H，s)，5.81(1H，dd，J5和8Hz，用D2O重叠为d，J5Hz)，6.05(1H，s)，6.65(1H，s)，7.15(s，用D2O交换)，9.48(2H，d，J8Hz，用D2O交换)和11.31(1H，s用D2O交换)。6(e)(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨乙酰氨基〕-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸2，2-二甲基丙酰氧甲基酯(即新戊酰氧甲基酯)将从实施例6(d)得的后一批游离酸(150mg)溶于水(25ml)和四氢呋喃(10ml)，用0.1M氢氧化钠溶液滴定至pH6.0。混合物减压蒸发至约10ml，加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，继续高真空蒸发至约5ml。加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，并再蒸发至5ml，然后再加入5ml溶剂。往其中加入2，2-二甲基丙酸碘代甲基酯(通过将溴代甲基化合物(65mg)和碘化钠(100mg)的丙酮溶液(5ml)，在2-3℃搅拌10分钟，过滤、蒸发，溶于甲苯(3ml)中并过滤而制备)的甲苯溶液。混合物在氮气氛中，室温避光搅拌45分钟。加入四氢呋喃，甲苯和水，摇荡并分离。溶剂层用水，稀碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并蒸发成胶状物，在加入几批甲苯后，在高真空下蒸发，再用少量乙醚起泡。残余物用少量乙醚研制，过滤，用另几份乙醚洗，并真空干燥过夜得到米色固体产物(60mg)。νmax(膜)750、985、1160、1295、1680、1725、1755、1790和3300cm-1。δH(CDCl3)1.23(9H，s)，1.94(3H，s)，3.43和3.60(2H，ABq，J18Hz)，4.91和5.26(2H，ABq，J14Hz)，5.07(1H，d，J5Hz)，5.63(1H，s)，5.86和5.97(2H，ABq，J 5.5Hz-模糊的7CH)，6.12(1H，s)，7.03(1H，s)和10.45(1H，bs，用D2O交换)。实施例7(6R，7R)-7-〔2-(氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸(R，S)-1-乙酰氧乙基酯盐酸化物实施例7a(6R，7R)-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧甲基)-7-苯基乙酰氨基头孢-3-烯-4-羧酸(R，S)-1-乙酰氧乙基酯(通过游离酸)将(6R，7R)-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧甲基)-7-苯基乙酰氨基头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯(实施例6(a)，3g)溶于98-100%甲酸(45ml)中。加入5M盐酸(1ml)和水(5ml)，并用tlc监测反应中起始原料的消失。加入甲苯并将反应混合物蒸发至近干。加入另一部分的甲苯和四氢呋喃，最后蒸发甲苯和乙酸乙酯。残余物用甲苯(10ml)、四氢呋喃(10ml)、乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)处理，并加入固体碳酸氢钾滴定至pH8。分离各层，水层用少量乙酸乙酯-甲苯洗涤，然后加入二氯甲烷(20ml)，碘化四丁基铵(2g)和乙酸1-溴代乙基酯(1.0ml)。通过加入少批量的固体碳酸氢钠使pH维持在5.5-7.5。1.5小时和3.5小时之后，加入另几部分(0.4ml和1.1ml)乙酸1-溴代乙基酯。4.5小时后，混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，并减压蒸发二氯甲烷。加入少量甲苯，分离各层，溶剂层先用水再用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、蒸发并将其进行硅胶色谱层析，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)作洗脱剂。含有所需产品的收集液合并蒸发成泡沫状物(1.33g)。νmax(KBr片)698、943、1073、1152、1375、1528、1664、1719、1760、1786和3289cm-1;m/z(FAB，MNa+)525;δH(CDCl3)1.53(3H，d，J6Hz)，1.94(3H，s)，2.08和2.09(3H总的，2xs)，3.37和3.54(2H，ABq，J19Hz)，3.60和3.69(2H，ABq，J16Hz)，4.80-5.25(3H，m)，5.62(1H，bs)，5.80-5.90(1H，m)，6.02(1H，d，J12Hz，用D2O交换)，6.11(1H，s)，6.99和7.08(1H总的，2xq，J5.5Hz)和7.20-7.40(5H，m)。实施例7(b)(6R，7R)-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧甲基)-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸(R，S)-1-乙酰氧乙基酯(通过Delft裂解得7-氨基化合物)在-28℃，往实施例7(a)的产品(1.3g)的无水二氯甲烷(15ml)的溶液中加入N-甲基吗啉(0.61ml)和五氯化磷溶液(0.66g，16.5ml，40mg·ml-1的二氯甲烷溶液)。在低于-20℃半小时后，加入甲醇(7ml)，再过半小时(在此期间温度已升至-9℃)，加入水(40ml)。混合物强力搅拌1小时。加入乙酸乙酯(50ml)并减压蒸去大部分二氯甲烷。一些乙醚也从反应混合物中蒸发掉。加入饱和氯化铵溶液(15ml)、乙酸乙酯(20ml)、四氢呋喃(10ml)和甲苯(10ml)，将混合物强力搅拌，并通过小心加入固体碳酸氢钾中和至pH6.5。分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤，合并溶剂层，用水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并过滤。溶液经tlc分析(硅胶，1∶1乙酸乙酯-己烷)显示出一个主要的极性带和一微弱的较小极性的带。将其蒸发成油状物，并将其立即再溶于无水的四氢呋喃(3ml)中，用于下一个步骤。在-35℃，氮气氛下，往2-(Z)-三苯甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基)乙酸钠(1.5g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.52g)。在低于-30℃，半小时后，加入吡啶(175mg)和第一个步骤中制备的7-氨基化合物的四氢呋喃溶液。使混合物在1小时内逐渐升温至接近室温。加入甲苯，四氢呋喃、乙酸乙酯和水，搅拌并分离。水相用甲苯-乙酸乙酯再萃取，合并溶剂层，用1M盐酸水溶液，碳酸氢钾溶液，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，滤液减压蒸发至小体积(约5ml)，并在硅胶上进行梯度柱色谱层析，用比率从1∶3至2∶3渐次变化的乙酸乙酯和己烷作洗脱剂。将含所需产品的收集液合并蒸发，得到泡沫状标题产品(1.4g)。νmax(KBr片)700、1072、1153、1210、1447、1491、1523、1686、1720、1763、1791、3056和3380cm-1;m/z(FAB，MN+a)1060;δH1.5-1.6(3H，m)，1.95(3H，s)，2.10和2.11(3H总的，2xs)，3.22和3.49(2H，ABq，J19Hz)，4.70-5.30(3H，m，包括ABq，J14Hz)，5.62(1H，bs)，6.00-6.15(2H，m，包括在6.12的s)，6.41(1H，s)，6.73(1H，bs，用D2O交换)，7.04和7.13(1H总的，2xq，J5.5Hz)，和7.15-7.50(30H，m)。实施例7(c)(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸(R，S)-1-乙酰氧乙基酯盐酸化物(即‘axetil’酯)往实施例7(b)的标题产品(1.38g)中加入98-100%甲酸(14ml)和5M盐酸水溶液(0.75ml)。混合物在室温下搅拌1.5小时。将晶状沉淀过滤除去，并用少量90%甲酸洗涤。将滤液减压蒸发至近干，然后再与两个连续部分的甲苯+四氢呋喃再蒸发至近干，得到一白色固体。将其用乙醚研制，过滤，用少量乙醚洗涤并真空干燥，得到无色固体标题化合物(0.65g)。νmax(KBr片)946、1011、1073、1154、1527、1630、1676、1718、1760、1786和3110cm-1;m/z(FAB，MH+)554;δH(D6-DMSO)1.46和1.47(3H总的，2xd，J5.5Hz)1.89(3H，s)，2.03和2.06(3H总的，2xs)，3.61和3.74(2H，ABq，J18Hz)，4.79、4.81和5.00(2H，总的，2x ABq，J13Hz)，5.22和5.24(1H总的，2xd，J5.5Hz)，5.72(1H，s)，5.80-5.90(1H，m)，6.05(1H，s)，6.82和6.83(1H总的，2xs)，6.90和6.99(1H总的，2xq，J5.5Hz)，9.73(1H，d，J8Hz，用D2O交换)和12.30(1H，bs，用D2O交换)。实施例8(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸2，2-二甲基丙酰氧甲基酯盐酸化物实施例8(a)(6R，7R)-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧甲基)-7-苯基乙酰氨基头孢-3-烯-4-羧酸2，2-二甲基丙酰氧甲基酯(通过游离酸)将酯(实施例6(a)，2.3g)如实施例7(a)所述脱保护，然后用二氯甲烷(20ml)，碘化四丁基铵(1.5g)和2，2-二甲基丙酸溴代甲基酯(1ml)再酯化。搅拌3小时后，加入另一部分(0.8ml)溴代化合物，混合物搅拌过夜。加入乙酸乙酯，减压蒸去二氯甲烷，加入少量甲苯，分离各层，溶剂层用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸发至小体积，进行硅胶柱色谱层析，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)作洗脱剂。将含所需产品的收集液合并蒸发，得到泡沫状标题化合物(0.41g)。其δH(CDCl3)1.22(9H，s)，1.94(3H，s)，3.35和3.54(2H，ABq，J19Hz)，3.61和3.70(2H，ABq，J16Hz)，4.80-5.20(3H，m)，5.10-5.15(1H，m)，5.75-5.95(3H，m)，6.00(1H，d，J9Hz，用D2O交换)，6.10(1H，s)，和7.20-7.40(5H，m)。实施例8(b)(6R，7R)-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧甲基)-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-头孢-3-烯-4-羧酸2，2-二甲基丙酰氧甲基酯(经Delft裂解得7-氨基化合物)在干燥的氮气氛中，低于-25℃冷却搅拌下，往实施例8(a)标题化合物(0.41g)的无水二氯甲烷(5ml)的溶液中加入溶于二氯甲烷(5ml)的五氯化磷(0.204g)溶液和N-甲基吗啉(0.20ml)。0.5小时后加入甲醇(2.5ml)，在0.5小时的间隔后接着加入水(14ml)。将混合物强力搅拌半小时，然后加入乙酸乙酯(20ml)并蒸去二氯甲烷。加入饱和氯化铵溶液(5ml)和甲苯(5ml)，并通过小心地加入固体碳酸氢钾将PH调至6.5。将混合物分离，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发至约5ml，然后加入四氢呋喃(20ml)，将溶液蒸发至2-3ml。将其直接用于下个步骤(见下文)。在-45℃，氮气氛下，往2-(Z)-三苯甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸钠(0.5g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入甲磺酰氯(0.16g)。半小时后，低于-30℃，加入第一步得到的溶液，接着立即加入吡啶(54mg)。反应混合物在1小时内温热至室温，然后加入甲苯(30ml)、乙酸乙酯(20ml)和水(40ml)。将混合物摇荡并分离。溶剂层用稀(＜1M)硫酸洗涤，然后用饱和碳酸氢钠，水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。溶液先过滤并蒸发至小体积，然后进行硅胶柱色谱层析，用乙酸乙酯和己烷(1∶2)作洗脱剂，蒸发溶剂后得到泡沫状产物。得0.29g标题化合物。其νmax(KBr片)700、978、1154、1290、1447、1522、1685、1719、1755、1792、2973和3325cm-1;m/z(FAB.MNa+)1088;δH(CDCl3)1.23(9H，s)，1.95(3H，s)，3.21和3.49(2H，ABq，J19Hz)，4.87和5.23(2H，ABq，J14Hz)，5.05(1H，d，J5Hz)，5.63(1H，s)，5.88和5.96(2H，ABq，J5.5Hz)，6.05(1H，bs，用D2O重叠得d，J5Hz)，6.12(1H，s)，6.46(1H，s)，6.78(1H，bs)和7.20-7.40(30H，m)。实施例8(c)(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸2，2-二甲基丙酰氧甲基酯盐酸化物将实施例8(b)的产品(0.26g)溶于98-100%甲酸(3ml)中，加入5M盐酸水溶液(0.14ml)，并将混合物在冰浴中(不补充)搅拌4.5小时。将不溶沉淀过滤除去，并用少量90%甲酸洗。滤液和洗涤液与几部分甲苯和四氢呋喃，最后只与四氢呋喃减压下蒸发至近干。胶状残余物与乙醚研制，滤出固体盐酸化物，用乙醚洗并真空干燥得到标题产物(0.10g)。νmax(石腊糊)特别的1790cm-1;m/z(FAB，MH+和MNa+分别为)582和604;δH(D6-DMSO)1.15(9H，s)，1.88(3H，s)，3.61和3.74(2H，ABq，J18Hz)，4.78和5.04(2H，ABq，J13Hz)，5.24(1H，d，J5Hz)，5.73(1H，s)，5.81和5.91(2H，ABq，J6Hz)，(模糊的7CH四重峰)，6.05(1H，s)，6.81(1H，s)，和9.72(1H，d，J8Hz，用D2O交换)。实施例9实施例6(a)经由氧化-还原步骤实施例9(a)(6R，7R)-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧甲基)-7-苯基乙酰氨基头孢-3-烯-1-氧化物-4-羧酸二苯甲基酯室温下，往(6R，7R)-3-氯甲基-7-苯基乙酰氨基头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯(‘GClH’)(5g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入水(15ml)，碘化四丁基铵(2g)，甲基丙烯酸(1ml)，偏亚硫酸钠(0.2g)。将混合物搅拌并用5M氢氧化钠水溶液中和至pH7.0，然后通过偶尔加入1M氢氧化钠溶液保持pH6-7。4小时后，分离各层，溶剂层用等体积甲苯稀释，然后分别用水，偏亚硫酸钠溶液，碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并减压蒸发成胶状物(6g)。将此物(主要是6(a)2异构体)溶于二氯甲烷(100ml)中，在冰浴中冷却至2-3℃，并加入55%4-氯过苯甲酸(4g)1.5小时后，混合物分别用水、碳酸氢钠溶液、偏亚硫酸钠溶液，水和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至近干。加入2-丙醇并再蒸发成糖浆状，将其溶于2-丙醇(30ml)并冷藏过夜。将晶块弄碎，过滤，用2-丙醇然后乙醚洗，真空干燥，得到标题产物(4.5g)。在进一步实验中，将10g ‘GClH’ 进行取代反应过夜;第二步中的氧化剂分批加入(用tlc检测以避免过度氧化)得到8.7g标题产物。其νmax(KBr片)696、1034、1150、1650、1717、1785和3285cm-1;m/z(FAB，MNa+)621;δH(CDCl3)1.90(3H，s)，3.15和3.79(2H，ABq，J19Hz)，3.59和3.66(2H，ABq，J16Hz)，4.43(1H，dd，J1.50和5Hz)，4.79和5.39(2H，ABq，J14Hz)，5.59(1H，t，J1.5Hz)，6.05(1H，s)，6.10(1H，dd，J5和10Hz)，6.73(1H，d，J10Hz)，6.93(1H，s)，和7.20-7.50(约15H，m)。实施例9(b)在干燥的氮气氛中，将实施例9(a)所得的亚砜(8.7g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中，搅拌并冷却至-25至-30℃。迅速加入三氯化磷(2.4ml)，混合物在-25℃搅拌10分钟，然后倾在冰上。将产物过滤，用大量水洗，置于二氯甲烷中，再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发成胶状物。将其溶于少量甲苯中并进行硅胶柱色谱层析，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)作洗脱剂。将含纯化合物(经薄层色谱分析)的收集液合并并蒸发。将不太纯的收集液合并再进行色谱层析，用乙酸乙酯-己烷(2∶3)作洗脱剂。再将含所需化合物的收集液合并，蒸发，并与前次的物质堆于一起，与少量乙醚研制，过滤并干燥后，得到总重5.6g的标题产物。实施例10(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸和其钠盐实施例10(a)(6R，7R)-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧甲基)-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯在氮气氛下，将2-(Z)-甲氧亚氨基-2-(三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸盐酸化物(0.5g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液冷却到-35℃。往里面加入二异丙基乙胺(0.35ml)和甲磺酰氯(0.08ml)，并将混合物搅拌0.5小时。加入实施例6(b)所得的氨基化合物(0.5g)和无水吡啶(0.08ml)，混合物在1小时内缓慢温热至接近室温。加入甲苯(6ml)，四氢呋喃(4ml)和水(20ml)，振摇并分离。水层用少量甲苯再萃取，合并溶剂层，用水洗几次，然后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至胶状物，将其进行硅胶柱色谱层析，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)作洗脱剂。含所需化合物(经tlc分析)的收集液合并，蒸发至泡沫状物(0.6g)。标题产品具有νmax(KBr片)700、754、1037、1149、1220、1522、1684、1719、1788、2926、3303和3395cm-1;m/z(FAB，MNa+)912;δH(CDCl3);1.92(3H，s)，3.40和3.58(2H，ABq，J19Hz)，4.08(3H，s)，4.09和5.17(2H，ABq，J14Hz)，5.06(1H，d，J3Hz)，5.60(1H，s)，5.97(1H，dd，J5和9Hz)，6.08(1H，s)，6.74、6.79、6.95和7.00(4H总的)和7.20-7.50(约25H，m)。实施例10(b)(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸和其钠盐往实施例10(a)所得物质中加入四氢呋喃(0.2ml)。间隔0.25小时后，加入98-100%甲酸(5ml)，混合物在冰浴上冷却，半小时后，加入1M盐酸水溶液(0.5ml)。凝胶状沉淀出现又溶解。再过半小时后，混合物用浓盐酸(0.1ml)处理;再搅拌0.75小时。真空除去挥发性成份，残余物用乙醚研制。发现只是部分地脱保护，因此将其在室温下又溶于甲酸(3ml)中，然后连续用1M盐酸水溶液(0.4ml)和浓盐酸(0.1ml)处理。0.75小时后，反应混合物减压下与甲苯和四氢呋喃的混合物蒸发，留下胶状物，将其用乙醚研制。将不溶物过滤收集，用乙醚洗并真空干燥。将此物用四氢呋喃(1ml)和水(3ml)处理，并通过小心地加入碳酸钾将混合物的pH调至3.3。将水相滗析，胶状物与1ml水搅拌1小时。将晶状游离酸滤出，用少量水洗并真空干燥得到标题产物(0.1g)。νmax(KBr片)1038、1156、1528、1630、1675、1714、1783、2939和3317cm-1。将其悬浮于小体积水中，并用非常稀的氢氧化钠溶液逐渐滴到pH6.5。将未溶物过滤除去，滤液连续用1-丙醇、四氢呋喃和丙酮作共溶剂蒸发至干。残余物用丙酮-乙醚研制，过滤并真空干燥，得到标题化合物钠盐(55mg)。其νmax(‘石腊’糊)1038、1164、1536、1614、1711、1768和3307cm-1和δH(D6-DMSO)1.88(3H，s)，3.24和3.50(2H，ABq，J17Hz)，3.35(H2O)，3.83(3H，s)，4.82和5.07(2H，ABq，J12Hz9，5.01(1H，d，J5Hz)，5.58(1H，dd，J5和8Hz)，用D2O重叠得5.60(1H，d，J5Hz)，5.67(1H，s)，6.02(1H，s)，6.74(1H，s)，7.24(约2H，bs，用D2O大部分交换)和9.54(1H，d，J8Hz，用D2O交换)。实施例11(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(Z)-2-甲基丁-2-烯酰氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸、其钠盐和“axetil”酯实施例11(a)(6R，7R)-3-〔(Z)-2-甲基丁-2-烯酰氧甲基〕-7-苯基乙酰氨基头孢-3-烯-1-氧化物-4-羧酸二苯甲基酯将GClH(见实施例9(a))(5g)，二氯甲烷(30ml)，水(15ml)、惕各酸〔(Z)-2-甲基丁-2-烯酸，2.5g)和碘化四丁基铵(1.7g)的混合物搅拌，并用10%氢氧化钠水溶液滴定至pH7.0，氢氧化钠溶液也用于保持溶液的中性，加少量氯仿用于代替蒸发损失的二氯甲烷，将反应混合物搅拌过夜。分离各层，溶剂层用甲苯(50ml)稀释，并连续用偏亚硫酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并减压蒸发成胶状物。将其溶于二氯甲烷(100ml)，并加入粗粉状的55%3-氯过苯甲酸(4g)。混合物在冰浴上搅拌2小时，加入过量的偏亚硫酸钠溶液，振摇并分离，然后将溶剂层用碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并部分蒸发。加入2-丙醇(约50ml)继续蒸发。产物开始结晶;当体积减小到约25ml时，加入2-丙醇(50ml)，过滤收集产物，用2-丙醇洗涤，然后用乙醚洗涤，真空干燥，得标题产物(3.9g)。将少量用二氯甲烷-2-丙醇重结晶。νmax(KBr片)697，1034，1221，1249，1382，1532，1648，1718，1784，3031和3289cm-1;m/z(FAB，MNa+)635;δH(CDCl3)1.79(6H，s)，3.15和3.81(2H，ABq.J 19Hz)，3.60和3.67(2H，ABq，J16Hz)，4.44(1H，d，J 5Hz)，4.78和5.38(2H，ABq，J 14Hz)，6.10(1H，dd，J 5和10Hz)，6.70(1H，d，J 10Hz)，6.75-6.85(1H，m)，6.93(1H，s)，和7.20-7.50(15H，m).实施例11(b)(6R，7R)-3-〔(Z)-2-甲基丁-2-烯酰氧甲基〕-7-苯基乙酰氨基头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯在氮气氛下，将实施例11(a)的标题产物(3.66g)溶于无水的N，N-二甲基甲酰胺中并搅拌冷却到-22℃。立即加入全部三氯化磷(1.0ml)。在-20℃(外部温度)8分钟后，将混合物倾于冰上。将固体过滤收集，用大量水洗并真空干燥，得到3.4g标题产物。将少量样品用四氢呋喃-乙醇重结晶，νmax(KBr片)698，733，1259，1528，1647，1705，1785，3033和3295Cm-1;m/z(FAB，MNa+)619;δH(CDCl3);1.78(3H，d，J 6Hz)，与1.79(3H，s)重叠，3.34和3.52(2H，ABq，J 19Hz)，3.61和3.69(2H，ABq，J 16Hz)，4.84和5.11(2H，ABq，J 14Hz)，4.95(1H，d，J 5Hz)，5.87(1H，q，J5和9Hz)，6.02(1H，d，J 9Hz)，6.75-6.85(1H，m)，6.92(1H，s)，和7.20-7.50(15H，m).实施例11(c)(6R，7R)-7-氨基-3-〔(Z)-2-甲基丁-2-烯酰氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯在氮气氛中，将溶于二氯甲烷(40ml)的实施例11(b)的产品(3.3g)在低于-20℃下冷却搅拌。加入N-甲基吗啉(1.34ml)和五氯化磷(1.5g)的二氯甲烷(34ml)溶液。内部温度从-25℃上升到-12℃，然后迅速降到-20℃。将混合物搅拌0.5小时，加入甲醇(12ml)，再过0.5小时后，加入水(50ml)。在此期间，使温度升至接近室温。加入乙酸乙酯(50ml)、减压蒸发二氯甲烷和大部分乙酸乙酯。加入5M盐酸水溶液(2ml)和乙醚(50ml)。将乙醚和水层从重油上滗析。将其用水，四氢呋喃和甲苯分层，并用稀氢氧化钠溶液滴定至pH6.0。溶剂层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至小体积，然后进行硅胶柱色谱层析，用乙酸乙酯和己烷(比例为7∶3)作洗脱剂。将含所需产品(经tlc分析)的收集液合并蒸发成油状物，将其溶于乙醚(5ml)并在-10℃冷藏过夜，此时结晶。将其过滤收集，用少量乙醚洗并真空干燥，得到标题化合物(1.0g)。νmax(KBr片)703，1079，1099，1220，1252，1371，1630，1647，1712，1779，1795，2918，3345和3397cm-1;m/z(FAB，MNa+)501;δH(CDCl3);1.79(3H，d，J7Hz)重叠1.80(3H，s)，3.40和3.57(2H，ABq，J 19Hz)，4.78(1H，d，J 5Hz)，4.84和5.10(2H，ABq，J 14Hz)，4.95(1H，d，J 5Hz)，6.75-6.90(1H，m).6.95(1H，s)，和7.20-7.50(约11H，m，包括交换的质子)。实施例11(d)(6R，7R)-3-〔(Z)-2-甲基丁-2-烯酰氧甲基〕-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯在氮气氛下，-37℃冷却并搅拌下，往2-(Z)-三苯甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸钠(0.75g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.18ml)。混合物在-35℃和-45℃之间搅拌0.5小时。加入实施例8(c)的产品(0.5g)和吡啶(85mg)，混合物在45分钟内温热至室温。往其中加入甲苯(10ml)，四氢呋喃(5ml)，乙酸乙酯(5ml)和水(25ml);将混合物振摇并分离。溶剂层连续用稀盐酸水溶液(约0.5M)，碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并蒸发至小体积。将其进行硅胶柱色谱层析，用乙酸乙酯和己烷(比例为2∶3)作洗脱剂。溶剂蒸发后，分离出泡沫状标题化合物(0.89g)。νmax(KBr片);699，753，1253，1447，1491，1522，1690，1708，1790，3057和3378cm-1;m/z(FAB，MNa+)1154;δH(CDCl3);1.79(3H，d，J 7Hz)，重叠1.80(3H，s)，3.22和3.48(2H，ABq，J 19Hz)，4.86和5.16(2H，ABq，J 14Hz)，5.05(1H，d，J 5Hz)，6.11(1H，dd，J5和9Hz，用D2O重叠得d，J 5Hz)，6.42(1H，s)，6.75(1H，s，用D2O交换)，6.75-6.90(1H，m)，6.96(1H，s)，和7.10-7.60(35H，m)。实施例11(e)(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨基乙酰氨基-3-〔(Z)-2-甲基丁-2-烯酰氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸和其钠盐将实施例11(d)的产品溶于甲酸(98-100%，7ml)和1M盐酸水溶液(0.7ml)中，混合物搅拌半小时。然后加入浓盐酸(0.1ml)，再将混合物搅拌1小时。将沉淀过滤除去并用少量90%甲酸洗涤，滤液与甲苯混合并蒸发至近干，再与甲苯和四氢呋喃蒸发，残余物用乙醚研制并过滤收集。用乙醚沾湿的物质加到水中，并用稀氢氧化钠水溶液滴定至pH3.5。过滤收集标题的游离酸，用水洗并悬浮于水中，用少量甲苯分层，用稀氢氧化钠水溶液滴定至pH6.5。将混合物通过硅胶助滤垫过滤，水溶液用1-丙醇稀释并减压蒸发至近干。将其与四氢呋喃再蒸发至干，残余物用乙醚研制，过滤，用乙醚洗并真空干燥，得到标题钠盐(175mg)。νmax(KBr片);735，1264，1395，1528，1675，1764和3324cm-1;(石腊糊);1537，1613，1767和3295cm-1;m/z(FAB，MH+)504;δH(D6-DMSO)1.76(6H，s)，3.23和3.49(2H，ABq，J 17Hz)，4.80和5.05(2H，ABq，J12Hz)，5.02(1H，d，J5Hz)，5.61(1H，dd，J 5和8Hz)，6.65(1H，s)，6.70-6.85(1H，m)，和9.40(1H，d，J 8Hz)。实施例11(f)(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基-2-(Z)-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(Z)-2-甲基丁-2-烯酰氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸(R，S)-1-乙酰氧乙基酯盐酸化物往实施例11(e)所得的产品(0.97g)中加入0.1ml1.0M盐酸水溶液的甲酸(98-100%，10ml)溶液。当都成溶液时，再加0.9ml 1M盐酸。30分钟后，加入浓盐酸水溶液(0.1ml)。室温下再过1.5小时后，过滤除去不溶物，并用少量90%甲酸洗涤。滤液真空蒸发至干，并重新溶于甲酸(4ml)中，加入5M盐酸(0.15ml)，混合物搅拌1小时。再次滤出沉淀，用少量90%甲酸洗涤，滤液真空蒸发至干。残余物用乙醚研制，过滤，用少量乙醚洗涤并干燥，得到无色固体标题产物(0.25g)。νmax(KBr片)734，1073，1258，1380，1527，1629，1677，1708，1765，1785和3100(非常宽);m/z(FAB，MH+)568;δH(D6-DMSO);1.46(3H，d，J 5.5Hz)，1.78(3H，d，J 5.5Hz)，1.79(3H，s)，2.03和2.06(3H，2s)，3.60和3.73(2H，ABq，J 18Hz)，4.76，4.78和4.96(2H，ABq，有一对双峰，J 13Hz)，5.23和5.24(1H，2d，J 5.5Hz)，5.80-5.95(1H，m)，6.81(约2H，bs)，6.89和6.99(1H，2xq，J 5.5Hz)，9.71(1H，d，J 8Hz)，和12.20(1H，bs)。实施例11(g)(6R，7R)-3-〔(Z)-2-甲基丁-2-烯酰氧甲基〕-7-苯基乙酰氨基头孢-3-烯-4-羧酸(R，S)-1-乙酰氧乙基酯(经由游离酸)将实施例11(a)的产品(3g)溶于甲酸(98-100%，50ml)并用1M盐酸水溶液(5ml)处理。在2小时(tlc显示在1.5小时时有少量原料保留)间隔后，混合物蒸发至约1/4体积，加入甲苯和四氢呋喃再蒸发几次至干(残余物由一种油状物和悬浮着的固体组成)。将其用乙酸乙酯，甲苯，四氢呋喃和饱和碳酸氢钠处理得到pH8。将溶剂层丢弃，往水层加入二氯甲烷(20ml)，氯仿(10ml)，碘化四丁基铵(0.75g)，乙酸1-溴乙基酯(2.0ml)和固体碳酸钙(5g)。将混合物强力搅拌2小时，然后再加入另一批(5g)碳酸钙和另一批(1ml)乙酸1-溴乙基酯，将混合物搅拌过夜(盖上以防溶剂损失)。过滤除去不溶物，用水，氯仿和大量乙酸乙酯洗涤，将滤液部分蒸发以除去氯化溶剂。加入甲苯，四氢呋喃和乙酸乙酯，振摇并分离。溶剂层用水洗，无水硫酸钠干燥并过滤。滤液蒸发成胶状，将其进行硅胶柱色谱层析，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)作洗脱剂。合并含产品(经tlc分析)的收集液并蒸发得泡沫状标题产品(0.9g)。νmax733，944，1073，1258，1380，1528，1709，1785，3029和3303cm-1;δH(CDCl3);1.53(3H，d，J 5.5Hz)，1.81(3H，d，J 7Hz)，1.82(3H，s)，2.09(3H，s)，3.37和3.53(2H，ABq，J19Hz)，3.61和3.69(2H，ABq，J 17Hz)，4.80-5.20(3H，m)，5.80-5.90(1H，m)，6.00-6.15(1H，m)，6.80-6.95(1H，m)，6.99和7.09(1H，2x1，J 5.5Hz)，和7.20-7.40(5H，m);m/z(FAB，MNa+);5.39。实施例11(h)(6R，7R)-3-〔(Z)-2-甲基丁-2-烯酰氧甲基〕-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸(R，S)-1-乙酰氧乙基酯(经由Delft裂解得7-氨基化合物)在氮气氛，低于-20℃冷却搅拌下，往实施例11(g)的产品(0.9g)的无水二氯甲烷(10ml)的溶液中加入N-甲基吗啉(0.42ml)和五氯化磷(0.46g)的二氯甲烷溶液。混合物在低于-20℃搅拌0.5小时，然后加入甲醇(5ml)。半小时后(在此期间温度已升至-8℃)加入水(25ml)，并强力搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯，减压蒸发二氯甲烷。加入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵(10ml)，混合物在10℃用固体碳酸氢钾中和至pH6.5。分离各层，溶剂层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至小体积。加入四氢呋喃(约20ml)并蒸发至残留2-3ml的残余物，在下一步中使用(见下文)。Tlc显示没有原料存在，而存在一个新的，极性更强的带。在氮气氛下，-40℃冷却搅拌下，往2-(Z)-三苯甲氧基亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸钠(1.04g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.37g)。在-40℃ 0.5小时后，加入吡啶(120mg)和上述制备的四氢呋喃溶液。反应混合物在1小时内温热至接近室温。加入甲苯，四氢呋喃和水，搅拌并分离。溶剂层用稀盐酸(约0.5M)，稀碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，蒸发至小体积，并进行硅胶柱色谱层析，用35%乙酸乙酯的己烷溶液作洗脱剂。将适当的收集液蒸去溶剂后，得泡沫状标题化合物。νmax(KBr片);700，1072，1251，1523，1690，1707，1734，1764，1791，3057和3384cm-1;m/z(FAB，MNa+);1074，δH(CDCl3);1.55-1.60(3H，m)，1.81(3H，d，J 9Hz)，1.83(3H，s)，2.08，2.09(3H，2xs)，3.22和3.48(2H，ABq，J 19Hz)，4.88，4.93和5.20(2H，ABq-一对双峰，J 14Hz)，5.04和5.05(1H，2xd，J 4.5Hz)，6.0-6.15(1H，m)，6.40(1H，s)，6.72(1H，s，用D2O交换)，6.80-6.95(1H，m)，7.03和7.13(1H，2xq，J 5.5Hz)，和7.20-7.40(30H，m)。实施例12(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(Z)-2-甲基丁-2-烯酰氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸和其钠盐实施例12(a)(6R，7R)-3-〔(Z)-2-甲基丁-2-烯酰氧甲基〕-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯在-38℃冷却(氮气保护)和搅拌下，往2-(Z)-甲氧亚氨基-2-(三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸盐酸化物(0.47g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(9ml)溶液中加入N-乙基二异丙基胺(0.18ml)和甲磺酰氯(80μl)。在-35℃半小时后，加入实施例8(C)的胺产品(0.45g)和吡啶(80μl)，温度在1小时内逐渐升到室温。加入甲苯(10ml)，四氢呋喃(5ml)，乙酸乙酯(5ml)和水(25ml)，振摇并分离。水层用甲苯洗，合并的溶剂层连续用稀盐酸水溶液(约0.5M)，稀碳酸氢钠，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。将其蒸发至小体积并进行硅胶色谱层析，用乙酸乙酯和己烷(2∶3)作洗脱剂。将含所需产品(经tlc分析)的收集液合并，减压蒸发，得到泡沫状标题产品(0.6g)。νmax(KBr片);700，1037，1255，1522，1685，1708，1787，2935，3292和3390cm-1;m/z(FAB，MNa+)926;δH(CDCl3);1.79(3H，d，J 7Hz)，1.80(3H，s)，3.40和3.57(2H，ABq，J 19Hz)，4.08(3H，s)，4.89和5.15(2H，Abq，J 14Hz)，5.05(1H，d，J 5Hz)，5.96(1H，dd，J 5和8Hz)，6.75(1H，s)，6.80-6.90(1H，m)，6.95(1H，s)，7.01(1H，s)，和7.20-7.50(25H，m)。实施例12(b)(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(Z)-2-甲基丁-2-烯酰氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸和其钠盐将实施例12(a)的产品(0.58g)溶于98-100%甲酸(5ml)中。全溶后，加入1M盐酸水溶液(0.5ml)并强力搅拌使已沉淀的胶状物重新溶解。0.5小时后，加入浓盐酸(0.1ml)并将混合物搅拌45分钟，过滤除去不溶物并用少量90%甲酸洗，然后用甲苯和四氢呋喃作共溶剂将滤液蒸发至干。残余物与四氢呋喃再蒸发，用乙醚研制，将盐酸化物滤出，乙醚洗涤并真空干燥，得0.3g。将其悬浮于含少量甲苯的水中，用非常稀的氢氧化钠溶液滴定至pH3.5。将未溶物滤出。用少量水和甲苯洗，得到湿固体状的游离酸(约0.6g)。将其再悬浮于水中，用非常稀的氢氧化钠水溶液滴定至pH6.5。将少量不溶物过滤除去，滤液用1-丙醇作共溶剂蒸发至近干。残余物先与四氢呋喃再与丙酮再蒸发，用丙酮-乙醚研制，过滤，用乙醚洗并真空干燥，得到标题产物(175mg)。νmax(KBr片)735，1039，1262，1389，1529，1609，1700，1764，2939和3295cm-1;m/z(FAB，MH+);518;δH(D6-DMSO);1.77(6H，s)，3.24和3.50(2H，ABq，J 17Hz)，3.84(3H，s)，4.80和5.05(2H，ABq，J 12Hz)，5.02(1H，d，J5Hz)，5.59(1H，dd，J 5和8Hz，用D2O重叠得d，J 5Hz)，6.73(1H，s)，6.75-6.85(1H，m)，7.26(2H，s，用D2O交换)和9.55(1H，d，J 8Hz，用D2O交换)。权利要求1.式(Ⅰ)化合物或其盐的制备方法其中R1是氢、甲氧基或甲酰氨基；R2是式(a)的酰基其中A3是被氨基或可能以保护的形式的取代氨基任意取代的噻唑基；和A4是氢或有机残基；CO2R3是羧基或羧酸阴离子，或R3是容易脱去的羧基保护基；X是S、SO、SO2、O或CH2；和R4是基团其中RR5和R6独立地是氢或C1-6烷基，或R5和R6一起是炔键，R7是氢、C1-6烷基或C2-4链烯基，其中式(Ⅲ)或(Ⅴ)化合物；其中R1、CO2R3、R4和X如上定义，其中任何活性基团可以被保护，和在式(Ⅲ)中氨基是被允许发生酰化的基团任意取代和在式Ⅴ中R22是如在式Ⅰ中定义的R2或是可以转化的酰基；使用式(Ⅳ)酸的N-酰化衍生物(就式(Ⅲ)而言)，或式(Ⅵ)酸的N-酰化衍生物(就式(Ⅴ)而言)(Ⅳ) (Ⅵ)其中R2和R4如在式(Ⅰ)中的定义和其中任何活性基团可以被保护；并且其后如果必要或需要，可进行下列一步或多步反应i)将基团R22转变成R2；ii)除去任何保护基；iii)将基团CO2R3转变成不同的基团CO2R3或CO2R8；iv)将基团X转变成不同的基团X；V)将产物转变成盐。2.根据权利要求1的方法，其中式Ⅰ化合物是式ⅠA化合物或药物上可接受的盐或其体内易水解的酯其中R1、R2、R4和X如权利要求1中式(Ⅰ)中的定义，基团CO2R8是CO2R3，其中CO2R3是羧基或羧酸阴离子。3.根据权利要求1或2的方法，其中R1是氢。4.根据权利要求1，2或3的方法，其中基团R2是z构型的式(a)基团。5.根据上述任一权利要求的方法，其中噻唑系统A3是噻唑-4-基。6.根据权利要求5的方法，其中A3是2-氨基噻唑-4-基。7.根据上述任一权利要求的方法，其中A4选自氢、甲基、三苯甲基、乙基、环丙甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、羧甲基、羧丙基和叔丁氧羰基甲基和CHnX(3-n)，其中n是0-3和X是氯或氟。8.根据上述任一权利要求的方法，其中X是硫。9.根据上述任一权利要求的方法，其中R4选自3-甲基丁-2-烯酰基、2-甲基丙-2-烯酰基、丁-2-炔酰基，己-2，4-二烯酰基和2-甲基丁-2-烯酰基。10.根据上述任一权利要求的方法制备的化合物选自(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(3-甲基丁-2-烯酰基氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸或药物上可接受的盐或其体内易水解的酯，(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(3-甲基丁-2-烯酰基氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸或药物上可接受的盐或其体内易水解的酯，(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E，E)-己-2，4-二烯酰基氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸或药物上可接受的盐或其体内易水解的酯，(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)羟亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E，E)-己-2，4-二烯酰基氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸或药物上可接受的盐或其体内易水解的酯，(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(丁-2-烯酰基氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸或药物上可接受的盐或其体内易水解的酯，(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基丙-2-烯酰基氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸或药物上可接受的盐或其体内易水解的酯，(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)羟亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(Z)-2-甲基丁-2-烯酰基氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸或药物上可接受的盐或其体内易水解的酯，(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(3-甲基丁-2-烯酰基氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸钠，(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E，E)-己-2，4-二烯酰基氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠，(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基丙-2-烯酰基氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸钠，(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基丙-2-烯酰基氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸的2，2-二甲基丙烯酰基氧甲基酯，(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基丙-2-烯酰基氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸的(R，S)-1-乙酰氧乙基酯，(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基丙-2-烯酰基氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸的2，2-二甲基丙酰基氧甲基酯盐酸化物，(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-(2-甲基丙-2-烯酰基氧甲基)头孢-3-烯-4-羧酸钠，(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(Z)-2-甲基丁-2-烯酰基氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠，(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(Z)-2-甲基丁-2-烯酰基氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸的(R，S)-1-乙酰氧乙基酯盐酸化物，(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(Z)-2-甲基丁-2-烯酰基氧甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸钠。11.药物组合物的制备方法，包括将一种或多种权利要求2中要求的式Ⅰa化合物或药物上可接受的盐或其体内易水解的酯与药物上可接受的载体混合，所述的组合物含有至少0.1%重量的式Ⅰa化合物。12.权利要求2要求的式Ⅰa化合物或药物上可接受的盐或其体内易水解的酯，在制造用于治疗细疗感染的药剂中的使用方法。13.治疗人或动物细菌感染的方法，包括给人或动物施予治疗有效量的权利要求2要求的式Ⅰa抗菌化合物或药物上可接受的盐或其体内易水解的酯。全文摘要新的并用于治疗人或动物细菌感染的式(I)化合物或其盐。文档编号C07D501/26GK1067657SQ9110454公开日1993年1月6日 申请日期1991年6月7日 优先权日1991年6月7日发明者乔治·伯顿, 约翰·B·哈布里奇 申请人:比彻姆集团公司