喹啉类抗生素合成中中间体的制备的制作方法

专利名称：喹啉类抗生素合成中中间体的制备的制作方法技术领域：本发明涉及在合成喹啉类抗生素7-(1a，5a，6a)-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮萘-3-甲酸及相关的抗生素化合物中制备中间体的新方法。喹啉类抗生素7-(1a，5a，6a)-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮萘-3-甲酸具有下列化学结构式 1990年7月11日提交的美国专利申请07/551，212号和1989年8月16日提交、1991年3月7日公布的世界专利申请WO91/02526号均提到了该化合物及相关的氮杂双环喹啉甲酸具有抗菌活性。前述两项申请作为参考文献全部并入本申请中。本发明的新方法可用于制备下式化合物 该化合物为合成式Ⅰ所示喹啉类抗生素及上述氮杂双环喹啉甲酸抗生素的中间体。美国专利申请07/551，212号和世界专利申请WO91/02526号中详述了可将式Ⅶ所示的化合物转换为这些抗生素化合物的方法。本发明涉及制备下式化合物的方法 式中R为(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基或苄基，其中所说的苄基中的苯基部分可任意地被一个或多个取代基所取代，所述取代基分别选自卤素(如氯，氟，溴或磺)，硝基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，氨基和三氟甲基;该方法包括在碱存在下将下式化合物与卤代硝基甲烷反应 其中R如上所限定。在本发明的一个优选实例中，按上述方法制备的式Ⅲ化合物是其中R为(C1-C6)烷基或苄基的化合物。在更优选实例中，R是苄基。本文所用“卤素”一词指的是氯、氟、溴和碘。本发明还涉及上述的方法，该方法还包括使所生成的式Ⅲ化合物与一种还原剂反应，生成下式的化合物 其中R如上所限定。本发明还涉及具有下式的化合物 其中R如上所限定。下述反应路线阐释了本发明的方法和本发明中化合物的制备。除非另有说明，反应路线及其后的讨论中的式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ和取代基R和X均如上所限定。反应路线 上面的反应路线阐释了式Ⅶ化合物的制备，这些化合物在上面提到的喹啉类抗生素的合成中是很有用的中间体。上述反应路线中，在有碱存在的情况下，式Ⅱ的化合物与卤代硝基甲烷、最好是氯代硝基甲烷(ClCH2NO2)或溴代硝基甲烷(BrCH2NO2))反应，生成相应的式Ⅲ化合物。该反应一般是在惰性的、极性的和质子惰性的溶剂[如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMAC)]，或惰性的醚溶剂[如乙醚、甘醇二甲醚或四氢呋喃(THF)]，或其它的惰性溶剂[如苯、甲苯或氯代苯或甲苯)中进行的。优先选用甲苯。适用的反应温度范围为-78℃至80℃，0℃为优选。最好最后加碱。适用的碱包括碳酸盐碱如碳酸钾或碳酸钠，磷酰胺碱如2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-二氮杂-磷因，胺类碱如三乙胺，胍，二异丙基乙胺，四甲基胍，1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，5-二氮杂双环-[5.4.0]壬-5-烯(DBN)。使用胺类碱是有利的，最优先选用DBU。上述生成的式Ⅲ化合物的还原生成相应的式Ⅳ化合物。适用的还原剂包括甲硼烷/甲硫醚，甲硼烷/四氢呋喃，硼氢化钠和三氟化硼合乙醚混合物，优选的还原剂为甲硼烷/四氢呋喃。还原反应典型地是在45℃-90℃的温度下进行，用惰性的醚溶剂如甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚，乙醚，二异丙基醚或四氢呋喃。优选的反应条件是66℃和四氢呋喃。用一种金属和无机酸处理，可将得到的式Ⅳ化合物转变成相应的式Ⅴ化合物胺。锌为优选金属。适用的无机酸有盐酸，硫酸。优选盐酸。该反应一般是在低级的醇溶剂如乙醇、甲醇、1-丙醇或2-丙醇(乙醇为优选)中，在0-80℃(优选25℃)的温度下进行的。将一种合适的氮保护基加到式Ⅴ化合物的未取代的氨基氮上，则生成相应的式Ⅵ化合物，其中X为一氮保护基。许多众所周知的氮保护基可采用，包括C2-C6烷氧羰基，任意取代的苄氧羰基，芳氧羰基，甲硅烷基，三苯甲基，乙烯氧羰基，邻-硝基苯碘酰基，二苯基膦基，对甲苯磺酰基和苄基。用二碳酸二叔丁基酯或2-叔-丁氧羰基氧基亚氨基-2-苯基乙腈是很有利的。加氮保护基通常是在如下条件中进行溶剂为一种氯化的烃溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，或醚溶剂如甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚或四氢呋喃;加或不加催化量的胺碱如三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶(优选三乙胺);反应温度为0-50℃(优选25℃)。为R为苄基时，前述一步中通过氢解除去式Ⅵ化合物中的R基团则生成所希望的式Ⅶ化合物。这一反应通常是使式Ⅵ化合物(其中的R为苄基)与氢气(气压为0-2000磅/平方英寸，优选50磅/平方英寸)在有稀有金属催化剂如钯、铂或铑存在的情况下进行反应。优选钯-碳或氢氧化钯-炭。反应温度范围20℃-80℃，优选25℃。溶剂通常为低级醇，优选甲醇。当R为C1-C6烷基或C3-C6环烷基时，可通过与氯甲酸α-氯乙基酯(ACE-Cl)反应除去R基团(见Olefson et al.，J.Org.Chem.，49，2081-2(1984)和Olefson et al.，Pure & Appl.Chem.，60(11)，1715-24(1988))。用式Ⅶ化合物制备具有式Ⅰ结构的喹啉抗生素和相关的氮杂环喹啉甲酸抗生素的方法在美国专利申请07/551，212号(1990年7月11日提交)和世界专利申请WO91/02526号(1989年8月16日提交，1991年3月7日公布)中均有叙述，该两项申请作为参考文献全部并入本文。能用本发明的方法和化合物合成的具有式Ⅰ结构的抗菌化合物及其相关的氮杂环喹啉甲酸抗生素可用于治疗动物(包括人)的细菌感染。它们具有广谱抗菌作用，特别适用于治疗革兰氏阳性菌感染。美国专利申请07/551，212号和世界专利申请WO91/05526号详述了这类抗生素化合物的适宜剂量范围和投药方法，也给出了检测这类化合物抗菌活性的方法。下述实施例说明本发明的方法和化合物。但需指出，本发明并不局限于这些实施例的具体范围。实施例11a，5a，6a-3-苄基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷将250ml甲苯加入到N-苄基马来酰亚胺(24.3g，130mmol)和溴代硝基甲烷(18.2ml，260mmol)混合物中，冷却到0℃。用搅拌器强烈搅拌下，在30分钟内将用200ml甲苯稀释的58ml DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)(390mmol)加入到混合物中。室温下再将反应物搅拌2小时。将甲苯层倒出并用0.1M HCl(2×100ml)洗涤，通过硫酸镁(MgSO4)干燥。将溶剂蒸发得5.4g产物，即收率为17%。熔点＝114-115.5℃。1H NMR(CDCl3)7.31(m，5H，芳族的)4.54(s，2H，苄基的)，4.47(t，1H，α-硝基)，3.35(d，2H，3-环)。实施例21a，5a，6a-3-苄基-6-硝基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷将硼甲烷·四氢呋喃(THF)配合物(32.4ml，1M THF溶液，32.4mmol)加到实施例1所得的1a，5a，6a-3-苄基-6-硝基-2，4-二氧-3-氮杂双环[3.1.0]己烷中(2g，8.1mmol，溶于20ml THF中)，将混合物回流加热3小时。将反应物冷却到室温，小心地加入10ml甲醇。再回流加热15分钟。然后使溶剂蒸发，将残油溶于200ml二氯甲烷中并用水(3×100ml)洗涤。将有机物层用MgSO4干燥，蒸发后得到1.5g产物(淡色油状物)，收率为90%。1H NMR(CDCl3)7.35-7.19(m，5H，芳族的)4.63(t，1H，α-硝基)，3.59(s，2H，苄基的)，3.14(m，2H，5-环)，2.49(m，2H，5-环)，2.51(m，2H，3-环)。实施例31a，5a，6a-3-苄基-6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷在实施例2所生成的1a，5a，6a-3-苄基-6-硝基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(6g，27.5mmol)的50ml乙醇液中加入18.0g锌粉(275mmol)。再加入150ml 1M HCl，加入速率以使反应物温度不超过40℃(1小时)为限。将反应物在室温下搅拌3小时，然后通过硅藻土(CeliteR)过滤。将溶剂蒸发，用500ml 1M NaOH溶液将粘稠的白色残余物消化3小时。将混合物用二氯甲烷(2×300ml)提取，两次提取的有机物层合并后用盐水(3×100)洗涤，通过MgSO4干燥。将溶剂蒸发得4.06g产物，收率为79%。1H NMR(CDCl3)7.35-7.20(m，5H，芳族的)4.62(宽单线，1H，α-硝基)，3.60(s，2H，苄基的)，3.14(m，2H，5-环)，2.52(m，2H，5-环和m，2H，环丙基)。实施例41a，5a，6a-3-苄基-6-[(叔丁基甲酰)氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷在实施例3所生成的1a，5a，6a-3-苄基-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(3.75g，19.9mmol)的50ml THF液加入二碳酸二-叔-丁酯(4.78g，21.9mmol)和三乙胺(0.28ml，1.99mmol)，将混合物搅拌4小时，然后蒸发掉溶剂，加入75ml二氯甲烷。将混合物用20ml水洗涤并通过MgSO4干燥。将溶剂蒸发，再溶于100mg己烷中。将混合物加热直到所有的固体物质溶解，加入2.5g活性炭，继续加热5分钟。将炭滤去。将反应混合物冷却后生成的固体物质过滤并在空气中干燥，得到5.1g产物，收率为89%。溶点＝131-132℃(白色针状结晶)。1H NMR(CDCl3)7.24(m，5H，芳族的)3.54(s，2H，苄基的)，3.06(m，2H，5-环)，2.91(宽，1H，α-酰胺)，2.43(m，2H，5-环)，1.52(m，2H，3-环)。实施例51a，5a，6a-[(叔丁基甲酰)氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷在实施例4生成的1a，5a，6a-3-苄基-6-[(叔丁基甲酰)氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(2.0g，6.94mmol)的50ml甲醇液中加入氢氧化钯/炭(Pd(OH)2/C)(50%湿)(1.0g，50%重量)。给混合物加氢(50磅/平方英寸)6小时，通过硅藻土过滤，将溶剂蒸发，得1.36g产物，收率为99%。1H NMR(CDCl3)3.22-2.95(m，4H，5-环)，2.61(宽，1H，-酰胺)，2.32(m，1H，α-酰胺)，1.63(m，2H，3-环)，1.45(s，9H，丁基)。权利要求1.制备下式化合物的方法式中R为C1-C6烷基，C3-C8环烷或苄基，其中所说的苄基中的苯基部分可以独立地被一个或多个下述取代基所取代卤素，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氨基和三氟甲基；所述方法是将下式的化合物在碱存在下与卤代硝基甲烷反应式中的R如上述所限定。2.按权利要求1的方法，其中所生成的式Ⅲ化合物是R为C1-C6烷基或苄基的化合物。3.按权利要求2的方法，其中R为苄基。4.按权利要求1的方法，其中所说的卤代硝基甲烷为溴代硝基甲烷或氯代硝基甲烷。5.按权利要求1的方法，其中所述的方法是在-78℃至80℃的温度范围内实施。6.按权利要求1的方法，其中实施所述的方法的溶剂选自苯，甲苯，二甲基甲酰胺或四氢呋喃。7.按权利要求6的方法，其中所述溶剂为甲苯。8.按权利要求1的方法，其中所说的碱为碳酸盐碱，氨基碱和磷因酰胺碱。9.按权利要求8的方法，其中所说的碱选自碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，2-叔丁亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂-磷因，三乙胺，胍，二异丙基乙胺，四甲基胍，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯。10.按权利要求9的方法，其中的碱为1.8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。11.按权利要求1的方法，该方法还包括用其中所说的方法生成的式Ⅲ化合物与一种还原剂反应，生成下式的化合物式中R如权利要求1中所限定。12.按权利要求11的方法，该方法还包括用其中所说的方法生成的式Ⅳ化合物与锌和一种无机酸反应，生成相应的具有下式结构胺式中R如权利要求11所限定。13.按权利要求12的方法，其中所说的酸为盐酸或硫酸。14.按权利要求11的方法，其中所说的还原剂为甲硼烷·四氢呋喃配合物。15.按权利要求12的方法，该方法还包括向其中所说的式Ⅴ化合物中引入氮保护基团，生成式Ⅵ的化合物式中R如权利要求12所限定，X为氮保护基团。16.按权利要求15的方法，其中将所说的式Ⅴ化合物与二碳酸二叔丁基酯或2-叔丁氧羰基氧基-氨基-2-苯基乙腈反应，生成式Ⅵ的化合物，其中X为叔丁酯基。17.按权利要求15的方法，该方法制得式Ⅵ化合物，其中R为苄基或取代的苄基;该方法还包括将所述的式Ⅵ化合物经氢解除去R基团，形成下式的化合物式中X如权利要求15所限定。18.按权利要求15的方法，该方法制得其中R为C1-C6烷基或C3-C6环烷基的式Ⅵ化合物;该方法还包括将所述的式Ⅵ化合物与氯甲酸α-氯乙基酯反应生成下式的化合物19.具有下式的化合物式中R为C1-C6烷基或苄基，而所说的苄基中的苯基部分可任意被一个或多个选自下述的基团所取代卤素，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氨基和三氟甲基。全文摘要本发明涉及制备下式化合物的新方法，其中的R和X如上所限定。式VII的化合物是合成具有抗菌活性的氮杂双环喹啉甲酸中的有用的中间体。本发明也涉及合成这类抗生素的某些新的中间体。文档编号C07D209/52GK1076440SQ9310210公开日1993年9月22日 申请日期1993年3月1日 优先权日1992年3月2日发明者T·F·布雷什 申请人:美国辉瑞有限公司