一种含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物及其制备与应用

(一)本发明属于有机化学及生物医药，特别涉及一种含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物及其制备与应用。利用3-(硝基亚甲基)吲哚啉-2-酮与亚磺酸钠进行snv反应，制备磺酰基取代3-亚甲基羟吲哚化合物，并在抗菌活性测试中挖掘出此类化合物优良的抗菌活性。

背景技术：

0、(二)背景技术

1、磺酰基具有的独特性质使其成为药物分子结构改造的重要策略之一，不仅可以调节小分子化合物的溶解性和酸碱性，而且结构中存在两个氢键受体，可增加小分子化合物与受体的结合力进而提高化合物的生物活性；同时结构较稳定能阻断易代谢位点提高代谢稳定性，改善小分子的药代动力学性质，提高其生物利用度；此外由于具有较强的极性基团，可以通过改变小分子的极性，从而影响其在体内的分布，降低毒性。现在上市的磺酰基药物广泛存在，比如塞来昔布，西地那非，舒必利等等。

2、多数α，β-不饱和羟吲哚结构，除在有机化学领域可作为重要的合成子外，在生物化学领域也表现出很好生物活性，因此广泛应用于制药行业[hong-bao sun,xiao-yanwang,et al.design,synthesis and biological evaluation of novel c3-functionalized oxindoles as potential pim-1kinase inhibitors.rsc adv.,2015,5,29456-29466.]。含有α，β-不饱和羟吲哚这类骨架的化合物的取代基多样性很重要。

3、磺酰基取代3-亚甲基羟吲哚化合物，即一种含有烯基磺酰基结构的靛红衍生物。迄今为止，还没有相关文章报道其化合物，但是已有一篇相关专利报道的实现方式是从(e)-3-(甲硫基)亚甲基)吲哚-2-酮出发，经过双氧水升温氧化制备，但此方法因为氧化不充分而产生的亚磺酰化产物对反应干扰很大，从而导致多数产物产率过低；且在底物拓展中，与磺酰基相连的亚甲基似乎是必要的，从而极大限制了底物拓展的范围。

4、因此，探索简便且普适的合成途径构建磺酰基取代3-亚甲基羟吲哚化合物，在有机化学领域和药物化学领域均有重要意义。

技术实现思路

0、(三)技术实现要素：

1、本发明提供一种含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物及其制备与应用，本发明制备所述化合物的原料廉价易得，反应条件温和，易于规模化制备，制备得到的化合物具有优异的抗菌活性。

2、本发明采用的技术方案是：

3、第一方面，本发明提供一种式(ⅰ)所示含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物：

4、

5、式(i)中，r1为氢、苄基、氢、甲基、烯丙基、炔丙基、2-乙氧基-2-氧代乙基中的一种；r2为氢、7-氟、5-甲基、5-甲氧基、6-甲氧基、6-氯、6-溴中的一种；r3为甲基、环丙基、噻吩、对氯苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、对甲基苯基、4-苯甲酸甲酯、对溴苯基、对氟苯基、1-萘基中的一种。

6、进一步，优选含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物为下列之一：当r1为苄基，r2为氢时，r3为甲基、环丙基、噻吩、对氯苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、对甲基苯基、4-苯甲酸甲酯、对溴苯基、对氟苯基、1-萘基中的一种；r3为对氯苯基，r2为氢时，r1为苄基、氢、甲基、烯丙基、炔丙基、苯基、2-乙氧基-2-氧代乙基；当r3为对氯苯基，r1为苄基时，r2为氢、7-氟、5-甲基、6-甲氧基、5-甲氧基、6-氯、6-溴中的一种。

7、进一步，所述含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物为下列之一：

8、

9、

10、第二方面，本发明提供一种式(i)所示含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物的制备方法，所述方法的反应式如下：

11、

12、式(ⅱ)中r1为氢、苄基、氢、甲基、烯丙基、炔丙基、2-乙氧基-2-氧代乙基中的一种；r2为氢、7-氟、5-甲基、6-甲氧基、5-甲氧基、6-氯、6-溴中的一种；

13、式(ⅲ)中r3为甲基、环丙基、噻吩、对氯苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、对甲基苯基、4-苯甲酸甲酯、对溴苯基、对氟苯基、1-萘基中的一种；

14、式(ⅰ)中r1同式(ⅱ)中r1，式(ⅰ)中r2同式(ⅱ)中r2，式(ⅰ)中r3同式(ⅲ)中r3；

15、所述含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物的制备方法为：室温(25-30℃)下，将化合物(ⅱ)溶于溶剂中，磁力搅拌5钟后添加化合物(ⅲ)，磁力搅拌反应4-5h，以体积比10：1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行反应监测，反应完毕后，取出磁子，反应液以体积比10：1的石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析，洗脱5-10个(优选7个)柱体积，洗脱速度5-15ml/min(优选10ml/min)，以体积比10：1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行tlc监测，收集rf值为0.2-0.3的流出液，减压旋蒸至干，得到式(ⅰ)所示含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物；所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二氧六环、三氟乙醇中的一种，优选为三氟乙醇。

16、优选的，所述化合物(ⅱ)与化合物(ⅲ)投料物质的量之比为1：0.8-2，优选1：1.2；所述溶剂体积用量以化合物(ⅱ)物质的量计为5-20ml/mmol，优选10ml/mmol。

17、第三方面，本发明提供一种含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物在制备抗菌药物中的应用，所述抗菌药物为金黄色葡萄球菌或耐药金黄色葡萄球菌(mrsa)的抗菌剂。

18、与现有技术相比，本发明有益效果主要体现在：本发明合成了一种新的含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物，制备所述化合物的原料廉价易得，反应条件温和，易于规模化制备；制备得到的化合物具有优异的抗菌活性，特别是化合物i-1、ⅰ-5、ⅰ-7、ⅰ-11、ⅰ-13、ⅰ-15、ⅰ-16、ⅰ-17、ⅰ-22。其中64μg/ml浓度下化合物i-1、ⅰ-5、ⅰ-11、ⅰ-13、ⅰ-15、ⅰ-16、ⅰ-17对于两种菌(mshr1132和mrsa)均有大于95％的抑制率，为抗菌药物研发提供潜在选择，具有很好的应用前景。

技术特征：

1.一种式(ⅰ)所示含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物：

2.如权利要求1所述含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物，其特征在于，所述含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物为下列之一：当r1为苄基，r2为氢时，r3为甲基、环丙基、噻吩、对氯苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、对甲基苯基、4-苯甲酸甲酯、对溴苯基、对氟苯基、1-萘基中的一种；r3为对氯苯基，r2为氢时，r1为苄基、氢、甲基、烯丙基、炔丙基、苯基、2-乙氧基-2-氧代乙基；当r3为对氯苯基，r1为苄基时，r2为氢、7-氟、5-甲基、6-甲氧基、5-甲氧基、6-氯、6-溴中的一种。

3.如权利要求1所述含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物，其特征在于，所述含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物为下列之一：

4.一种权利要求1所述含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法为：室温下，将化合物(ⅱ)溶于溶剂中，磁力搅拌5钟后添加化合物(ⅲ)，磁力搅拌反应4-5h，以体积比10：1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行反应监测，反应完毕后，取出磁子，反应液以体积比10：1的石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析，洗脱5-10个柱体积，洗脱速度5-15ml/min，以体积比10：1的石油醚与乙酸乙酯为展开剂进行tlc监测，收集rf值为0.2-0.3的流出液，减压旋蒸至干，得到式(ⅰ)所示含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物；所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二氧六环、三氟乙醇中的一种；

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(ⅱ)与化合物(ⅲ)投料物质的量之比为1：0.8-2；所述溶剂体积用量以化合物(ⅱ)物质的量计为5-20ml/mmol。

6.一种权利要求1所述含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物在制备抗菌药物中的应用。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述抗菌药物为金黄色葡萄球菌或耐药金黄色葡萄球菌的抗菌剂。

技术总结本发明公开了一种含有羟吲哚骨架的磺酰类化合物及其制备与应用，通过靛红衍生的硝基烯烃与单取代的亚磺酸钠化合物进行SNV反应，构建磺酰基取代3‑亚甲基羟吲哚化合物(Ⅰ)，并发掘其抗菌活性。本发明研究的新型烯基磺化合物的构建方式，对于推动烯基磺化合物的合成和广泛的应用研究，都具有积极的意义。技术研发人员：鲍晓泽,朱晓莉,王鸿,陈振,杨志昆,陈华,叶欣艺受保护的技术使用者：浙江工业大学技术研发日：技术公布日：2024/6/18