一种制备碳苷化合物的方法

本发明涉及合成化学以及药物化学，具体涉及一种新的糖基供体及其制备方法和用途，以及一种制备碳苷化合物的方法。

背景技术：

1、糖类物质是生物体(包括动物、植物、微生物)的重要组成部分。多糖、寡糖及其与蛋白质、酯类等结合成的糖复合物涉及到细胞，特别是多细胞生命的全部时间和空间过程，它们作为信息分子参与细胞的各种识别过程：传递生物信息、参与机体的免疫调节，并与细胞分化、受精、胚胎发育、血液系统、感染、衰老等多方面功能密切相关。近年来，由于糖类化合物显著的生理活性，越来越引起化学家们广泛的研究兴趣。糖苷(glycosides)是糖在自然界存在的重要形式，它广泛存在于生物体内，具有特殊的生物活性，担负着重要的生理功能。糖苷是糖的半缩醛羟基与配基缩合失去一分子水或其它小分子化合物而形成的一类非常重要的化合物，其中糖部分称为糖基，非糖部分称为配基。根据糖苷化合物分子结构中的配基与糖环碳原子相连的原子类型可把糖苷化合物分为氧苷化合物、氮苷化合物、硫苷化合物和碳苷化合物，它们大都表现出很好的生物学功能，如糖苷酶抑制活性抗菌、抗病毒和抗肿瘤活性等。

2、目前已有很多构建糖苷类化合物的方法，但是，这些方法条件不够温和、官能团兼容性差。同时，大部分现有方法很难高立体选择性地制备α构型的糖苷化合物。

3、因此，研究结构新颖的、制备方法简单的糖基供体，对进一步制备各种糖苷化合物(比如氧苷化合物、氮苷化合物、硫苷化合物和碳苷化合物)具有非常大的应用价值。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提供了一种结构新颖的烯丙基砜类糖基供体，并以该烯丙基砜类糖基供体为原料制得了碳苷化合物。

2、本发明提供了一种糖基供体、或其盐、或其立体异构体、或其旋光异构体，所述糖基供体的结构如式i所示：

3、

4、其中，a环选自r1、r2、r3、r4各自独立地选自h、c1-6烷基、芳基或者杂芳基取代的c1-12烷基、c1-6烷氧基、c2-8炔基、c2-8烯基、芳香基、杂芳基、环烷基、m1oh、m1nh2、m1nhac、m1oac、m1obz、m1obn、m1n3、m1otms、m1otbs、或者r1、r2、r3、r4中的任意2个连接成环；m1选自0-3个亚甲基；m2、m3、m4选自h、c1-6烷基、芳基或者杂芳基取代的c1-12烷基、c2-8炔基、c2-8烯基、芳香基、杂芳基，或者m3、m4连接成环；

5、r5选自c1-10烷基、饱和环烷基、饱和杂环基、h、芳香基、杂芳基、c1～10烷氧基、卤素、氰基、羧基、酯基；

6、r6、r7、r8、r9各自独立地选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、m1oh、c2-8炔基、c2-8烯基、饱和环烷基、饱和杂环基、h、芳香基、杂芳基、氰基、酯基；m1选自0-3个亚甲基。

7、进一步地，所述糖基供体的结构如式ii-1或ii-2所示：

8、

9、其中，r1、r2、r3、r4各自独立地选自h、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6炔基、c2-6烯基、芳香基、杂芳基、环烷基、m1oh、m1nh2、m1nhac、m1oac、m1obz、m1obn、m1n3、m1otms、m1otbs、或者r1、r2、r3、r4中的任意2个连接成取代或未取代的环，该环上的取代基各自独立的选自1个或多个氢、氘、c1-8烷基、c1～8烷氧基、c2-8炔基、c2-8烯基、芳香基、杂芳基、卤素、氰基、羧基或酯基；

10、m1选自0-3个亚甲基；

11、r5选自c1-8烷基、饱和环烷基、饱和杂环基、h、芳香基、杂芳基、c1～8烷氧基、卤素、氰基、羧基、酯基；

12、优选地，所述r1、r2、r3、r4各自独立地选自h、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-3炔基、c2-3烯基、芳香基、杂芳基、环烷基、m1oh、m1nhac、m1oac、m1obz、或者r1、r2、r3、r4中的任意2个连接成环，该环上的取代基各自独立的选自1个或多个氢、氘、c1-4烷基、c1～4烷氧基、c2-3炔基、c2-3烯基、苯基、杂芳基、卤素、氰基、羧基或酯基；m1选自0-1个亚甲基；

13、r5选自h、苯基、c1-8烷基。

14、进一步地，所述糖基供体的结构选自：

15、

16、进一步地，所述糖基供体的结构选自：

17、

18、其中，表示或二者的任意比例混合物。

19、本发明还提供了一种碳苷化合物、或其盐、或其立体异构体、或其旋光异构体，所述碳苷化合物的结构如式v所示：

20、

21、其中a环选自r1、r2、r3、r4如上所述；

22、为b环为饱和或不饱和环，优选为苯环；

23、r14选自h、cn、卤代或未卤代的c1～3烷基、卤代或未卤代的c1～3烷氧基、coor15；r15选自c1～3烷基。

24、进一步地，所述碳苷化合物的结构如式v-1、v-2、v-3和v-4所示：

25、

26、其中，r1、r2、r3、r4、r14如上所述。

27、进一步地，所述碳苷化合物的结构选自：

28、

29、

30、本发明还提供了上述的糖基供体在制备碳苷化合物中的用途；优选的，所述碳苷化合物如上所述。

31、本发明还提供了一种制备上述糖基供体的方法，所述方法包括以下步骤：

32、(1)原料y1与乙酸酐反应，得到化合物y2；

33、(2)化合物y2先与硫脲反应，再加入化合物y3，继续反应，得到化合物y4；

34、(3)化合物y4与mcpba反应，得到糖基供体；

35、其中，原料y1的结构为化合物y2的结构为化合物y3的结构为化合物y4的结构为

36、x选自卤素，优选为溴；

37、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9如上所述。

38、进一步地，步骤(1)中，所述乙酸酐与原料y1上羟基的摩尔比为(0.8～1.5)：1；反应是在三乙胺和dmap的作用下进行的；反应温度为室温；反应溶剂为二氯甲烷；

39、步骤(2)中，化合物y2、硫脲、化合物y3的摩尔比为1：(1.5～4.5)：(1.2～2)；加入化合物y3前的反应温度为加热回流，反应时间为(2～6)小时；加入y3前的反应是在三氟化硼乙醚的作用下进行的；加入y3后的反应温度为加热回流，反应时间为(4～8)小时；加入y3后的反应是在三乙胺的作用下进行的；反应溶剂为乙腈；

40、步骤(3)中，化合物y4与mcpba的摩尔比为1：(1.5～4.5)；反应时间为1～3小时；反应溶剂为二氯甲烷；

41、优选地，

42、步骤(1)中，所述乙酸酐与原料y1上羟基的摩尔比为1.2：1；

43、步骤(2)中，化合物y2、硫脲、化合物y3的摩尔比为1：3：1.5；加入化合物y3前的反应时间为4小时；加入y3后的反应时间为6小时；

44、步骤(3)中，化合物y4与mcpba的摩尔比为1：2.5；反应温度为室温，反应时间为2小时。

45、本发明还提供了一种制备上述碳苷化合物的方法，所述方法为：将上述的糖基供体与糖基受体反应，得到碳苷化合物；其中，所述糖基受体为

46、r16选自c1-3烷基，优选为甲基，如上所述；

47、优选的，所述糖基供体与糖基受体的摩尔比为1:(1.5～3.0)，优选为1:2.0；所述反应是在光敏剂、引发剂的作用下进行的，所述光敏剂优选为曙红y，所述引发剂优选为三氟甲基亚磺酸钠，所述糖基供体与光敏剂、引发剂的摩尔比为1：(0.01～0.03)：(0.1～0.3)，优选为1:0.025:0.2；和/或，所述反应是在氮气氛围中、蓝色led的照射下进行的；和/或，所述反应的温度为20～45℃，优选为室温，反应时间为5～12小时，优选为8小时。

48、糖基供体是指合成糖苷时，含有糖苷键的原料，或含有参加反应的端基异头碳的原料；而与之反应的另一种原料被称为糖基受体。

49、本发明的糖基供体可以采用糖基供体的合成实施例路线1～4中的任意一条制得，也可以采用其他的方法来制备。

50、试验证明，本发明提供的糖基供体结构新颖，具有特殊的烯丙基砜结构，并且其制备方法简单；本发明进一步以上述的糖基供体为原料，利用自由基反应，制备得到了碳苷类化合物，其中大部分具有特殊的α构型，该制备方法简单、反应条件温和、收率高，具有非常好的应用前景。

51、关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

52、碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀ca-b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，c1-8烷基是指包含1-8个碳原子的直链或支链的烷基。

53、类似的，c1-8烷氧基是指包含1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基。

54、本发明中，ac表示乙酰基，结构为ph表示苯基，结构为bz表示苯甲酰基，结构为boc表示叔丁氧羰基，结构为me表示甲基。

55、本发明中，肽链是指由多个氨基酸相互连接形成的含有多个肽键的链状结构。

56、“mcpba”为间氯过氧苯甲酸。

57、本发明中，芳基即芳香基；ar表示芳基。芳基指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。

58、杂芳基指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。

59、“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基，环状烃可以是单环也可以是多环。“饱和环烷基”指饱和的环烷基。

60、“杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基，环状烃可以是单环也可以是多环，且携带至少一个环杂原子(包括但不限于o、s或n)。“饱和杂环基”指饱和的杂环基。

61、“盐”是将化合物与无机和/或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。

62、本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。

63、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

64、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。