一种时空响应性超声压电微胶囊及其制备方法与应用与流程

本发明属于生物材料领域，具体涉及一种时空响应性超声压电微胶囊及其制备方法与应用。

背景技术：

1、创面修复在生物医学研究和临床实践中都具有极大的意义。感染被认为是延迟创面愈合的主要因素，给患者带来严重的疼痛和沉重的经济负担。因此，感染创面的愈合过程通常包括病原体的清除和组织的再生。目前已提出多种生物医学策略来辅助感染创面愈合。其中，水凝胶因其生物相容性、可修饰性和保水能力，是包裹和递送抗生素、生长因子、工程细胞等治疗药物的理想伤口敷料平台。其中，水凝胶微球因其灵活性和透氧性，在伤口处理方面表现出了得天独厚的优势。大量研究阐述了应用负载生物活性物质的水凝胶微球促进创面愈合的实用性。然而，感染性创面修复通常包含两个主要的病理过程，包括病原体清除和随后的组织再生。现有的微球体系结构和功能较为单一，难以实现抗菌治疗后促进组织修复的一体化治疗。

2、由于超声波的时空精确性，声动力治疗在生物医学领域引起了极大的兴趣。基于超声波与声敏剂的相互作用，其产生的活性氧自由基可以发挥清除病原体的效果。以细菌为例，声动力治疗过程中产生的ros可以对脂质、蛋白质和dna造成不可逆的氧化损伤，从而杀灭细菌。与抗生素不同，声动力灭菌不会导致细菌耐药性的发生。目前，多种压电材料已被证明可以作为声动力治疗的理想声敏剂。与传统的声敏剂相比，压电材料具有无光毒性和更高的活性氧自由基生成能力。

技术实现思路

1、发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种用于声动力抗菌及创面处理的具有核壳结构的时空响应性水凝胶微胶囊及其制备方法。

2、为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

3、一种时空响应性超声压电微胶囊的制备方法，包括如下步骤：

4、s1、将两根内径不同的毛细管同轴套接，毛细管作为流体通道，内径较大的毛细管作为外相通道，内径较小的毛细管作为内相通道；

5、s2、将海藻酸盐和铌酸钾钠添加到去离子水中，配置得到混合水凝胶a溶液；将甲基丙烯酸酐化明胶、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和血管内皮生长因子添加到去离子水中，配置得到混合水凝胶b溶液；

6、s3、将s2配置得到的混合水凝胶a溶液和混合水凝胶b溶液分别通入外相通道和内相通道，经微流控电喷技术获得核壳结构微液滴，收集后固化成型即得。

7、具体地，步骤s1中，所述外相通道为内径为300-500微米的毛细玻璃管，优选300300；所述的内相通道为内径50-100微米的毛细玻璃管，优选100微米。

8、具体地，步骤s2中，所述混合水凝胶a溶液中海藻酸盐的浓度为1.0-2.5wt％，优选1.5wt％；铌酸钾钠浓度为0.002-0.006wt％，优选0.004wt％。

9、具体地，步骤s2中，所述的混合水凝胶b溶液中甲基丙烯酸酐化明胶的浓度为10wt％，2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的浓度为0.05-0.2wt％，优选0.1wt％；血管内皮生长因子的浓度为0.05-0.2wt％，优选0.1wt％；。

10、具体地，步骤s3中，所述混合水凝胶a溶液通入外相通道的流速为100-500μl/min；所述混合水凝胶b溶液通入内相通道的流速为10-300μl/min。

11、具体地，步骤s3中，所述的微流控电喷使用的高压直流电压为2-10kv。

12、具体地，步骤s3中，使用氯化钙溶液收集并用紫外光持续照射收集液固化，获得时空响应性超声压电微胶囊。

13、优选地，所述氯化钙溶液浓度为1-3wt％，优选2wt％；紫外灯照射时间持续2-5分钟，优选3分钟。

14、进一步地，本发明还要求保护上述制备方法所制备得到的时空响应性超声压电微胶囊。

15、更进一步地，上述制备得到的时空响应性超声压电微胶囊在用于感染创面愈合中的应用也在本发明的保护范围之中。该时空响应性超声压电微胶囊可在特定频率超声波的照射下实现抗菌效能并随时间推移发挥促进组织再生的功能，为感染创面的治疗提供了一种新的策略。

16、有益效果：

17、(1)本发明以海藻酸盐水凝胶和光固化甲基丙烯酸酐化明胶水凝胶为基础，配置得到两种混合水凝胶溶液通过微流控电喷技术制备具有结构和功能设计的水凝胶微胶囊。使用的水凝胶材料海藻酸盐、甲基丙烯酸酐化明胶和压电材料铌酸钾钠具有较好的生物安全性和稳定性，使用微流控电喷技术可以获得结构和尺寸可控的核壳结构微胶囊。

18、(2)本发明所制备的时空响应性超声压电微胶囊基于其海藻酸盐水凝胶壳层铌酸钾钠、甲基丙烯酸酐化明胶内核负载血管内皮生长因子实现了抗菌药物和促组织再生药物的时空可控性释放，符合感染创面愈合过程中不同阶段所需的不同处理要求。结果表明，位于海藻酸盐壳的铌酸钾钠在特定超声波刺激下可以产生活性氧自由基并发挥杀菌作用。此外，随着海藻酸盐壳层的降解，甲基丙烯酸酐化明胶内核暴露并持续释放血管内皮生长因子以促进血管生成及组织再生。

19、(3)本发明所制备的时空响应性超声压电微胶囊在治疗具有金黄色葡萄球菌感染创面的小鼠中，进一步验证了其在超声照射可以有效地杀灭细菌，并随着时间的推移促进创面愈合。因此，我们设计的时空压电微囊可实现程序性的声动力灭菌并促进后续组织再生。

技术特征：

1.一种时空响应性超声压电微胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的时空响应性超声压电微胶囊的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述外相通道为内径为300-500微米的毛细玻璃管；所述的内相通道为内径50-100微米的毛细玻璃管。

3.根据权利要求1所述的时空响应性超声压电微胶囊的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述混合水凝胶a溶液中海藻酸盐的浓度为1.0-2.5wt％，铌酸钾钠浓度为0.002-0.006wt％。

4.根据权利要求1所述的时空响应性超声压电微胶囊的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述的混合水凝胶b溶液中甲基丙烯酸酐化明胶的浓度为5-15wt％，2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的浓度为0.05-0.2wt％，血管内皮生长因子的浓度为0.05-0.2wt％。

5.根据权利要求1所述的时空响应性超声压电微胶囊的制备方法，其特征在于，步骤s3中，所述混合水凝胶a溶液通入外相通道的流速为100-500μl/min；所述混合水凝胶b溶液通入内相通道的流速为10-300μl/min。

6.根据权利要求1所述的时空响应性超声压电微胶囊的制备方法，其特征在于，步骤s3中，所述的微流控电喷使用的高压直流电压为2-10kv。

7.根据权利要求1所述的时空响应性超声压电微胶囊的制备方法，其特征在于，步骤s3中，使用氯化钙溶液收集并用紫外光持续照射收集液固化，获得时空响应性超声压电微胶囊。

8.根据权利要求7所述的时空响应性超声压电微胶囊的制备方法，其特征在于，所述氯化钙溶液浓度为1-3wt％，紫外灯照射时间持续2-5分钟。

9.权利要求1～8中任意一项所述制备方法所制备得到的时空响应性超声压电微胶囊。

10.权利要求9所述的时空响应性超声压电微胶囊在用于感染创面愈合中的应用。

技术总结本发明公开了一种时空响应性超声压电微胶囊及其制备方法与应用，将两根内径不同的毛细管同轴套接，内径较大的毛细管作为外相通道，内径较小的毛细管作为内相通道；将海藻酸盐和铌酸钾钠添加到水中，配置得到混合水凝胶A溶液；将甲基丙烯酸酐化明胶、2‑羟基‑2‑甲基‑1‑苯基‑1‑丙酮和血管内皮生长因子添加到水中，配置得到混合水凝胶B溶液；将混合水凝胶A、B溶液分别通入外相通道和内相通道，经微流控电喷技术获得核壳结构微液滴，收集后固化成型即得。位于海藻酸盐壳的铌酸钾钠在特定超声波刺激下可以产生活性氧自由基并发挥杀菌作用。随着海藻酸盐壳层的降解，甲基丙烯酸酐化明胶内核暴露并持续释放血管内皮生长因子以促进血管生成及组织再生。技术研发人员：孙凌云,黄丹青,赵远锦,商逸璇受保护的技术使用者：南京鼓楼医院技术研发日：技术公布日：2024/7/11