一种偏位芳酮取代的七甲川花菁染料及其合成方法与应用

本发明涉及精细化工，具体涉及荧光材料，尤其是一种偏位芳酮取代的七甲川花菁染料及其合成方法与应用。

背景技术：

1、光动力治疗作为一种非侵入、周期短、不产生耐药的新型治疗方法，已被应用于某些疾病的临床治疗。而利用有机染料的荧光特性和系间窜越性质，可以对病变组织进行荧光成像和精准光动力治疗，从而实现对疾病的诊疗一体化的目的。因此，研究人员开发出了许多有机染料作为三重态光敏剂用于疾病的诊疗，目前最常见的是bodipy类染料和钌配合物等，但是这类染料普遍吸收和发射波长较短，并且不具备对细胞器的靶向作用，难以实现对体内深层疾病的精确诊断和治疗。因此设计开发具有近红外吸收发射特性，并可以高效率系间窜越的染料分子成为当下亟需攻克的难题。

2、七甲川染料作为典型的菁染料，已经被广泛研究。该类染料具有近红外波段的吸收和发射，具有非常高的摩尔消光系数和荧光量子产率，已经在荧光成像领域、染色领域等被大量应用。但是，由于目前存在的七甲川花菁染料在收到光激发后，通常会通过非辐射失活以热的形式以及荧光发射的形式释放大量能量的原因，所以该类染料无法高效的通过系间窜越产生活性氧，无法生成活性氧用于光动力治疗。当前对七甲川花菁染料的光敏剂化改性主要依赖于“重原子效应”。但是，像许多其他荧光团一样，重原子效应通常会导致染料溶解性变差并且细胞毒性增强，不利于其在进一步生物学中的应用。

3、因此，需要在保证七甲川染料近红外吸收发射特性的前提下，克服系间窜越效率低，光动力治疗效果差而对七甲川花菁染料母体进行合理设计是非常紧迫的。

技术实现思路

1、本发明针对以上问题的提出，而研究设计一种偏位芳酮取代的七甲川花菁染料及其合成方法与应用。本发明采用的技术手段如下：

2、一种偏位芳酮取代的七甲川花菁染料，其具有以下通式：

3、

4、其中，r1和r2各自独立地选自氢、具有1-18个碳的烷基、具有1-18个碳的羧烷基、芳基、芳基羧酸基、具有1-18个碳的烷基磺酸基、芳基磺酸基、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐中的任意一种；

5、r3和r4是苯环不确定位置的取代基，各自独立地选自氢、卤素、甲氧基、氨基、硝基、羟基、羧基、具有1-18个碳的羧烷基、具有1-18个碳的烷基磺酸基、具有1-18个碳的酯基、具有1-18个碳的酰胺基、n,n-二甲胺基、n,n-二乙胺基、三氟甲基、磺酸基或磺酸盐中的任意一种；

6、r5、r6和r7各自独立地选自氢、具有1-8个碳的烷基、卤素、甲氧基、三氟甲基、酯基或酰胺基中的任意一种；

7、x选自氧、硫、硒或偕二甲基中的任意一种；

8、y选自无机负离子或有机负离子。

9、进一步地，r1和r2各自独立地选自氢、具有1-18个碳的烷基、具有1-18个碳的烷基磺酸根、芳基、芳基羧酸基中的任意一种；

10、r3和r4各自独立地选自氢、卤素、羧基、具有1-18个碳的烷基磺酸基、具有1-18个碳的酯基或具有1-8个碳的酰胺基中的任意一种；

11、r5、r6和r7各自独立地选自氢、具有1-8个碳的烷基、卤素、具有1-8个碳的酯基或具有1-8个碳的酰胺基中的一种；

12、y选自卤素离子、clo4-、bf4-、ch3coo-、cf3coo-或ots-中的任意一种。

13、进一步地，r5、r6和r7各自独立地选自氢、甲基或异丙基；y选自卤素离子、c1o4-、ch3coo-的任意一种。

14、进一步地，r1和r2为甲基，r3和r4为氢，x为偕二甲基，y为碘离子。

15、一种偏位芳酮取代的七甲川花菁染料的合成方法，用于合成本发明所述的偏位芳酮取代的七甲川花菁染料，包括以下步骤：

16、s1：合成季铵盐j-1和季铵盐j-2：

17、

18、将带有r3取代基修饰的吲哚y-1与带有r1取代基的卤代的n烷基化试剂y-2按照摩尔比为1:(1-10)混合均匀，加入第一有机溶剂，在40-120℃下反应，得到季铵盐j-1；

19、将带有r4取代基修饰的吲哚y-3与带有r2取代基的卤代的n烷基化试剂y-4按照摩尔比为1:(1-10)混合均匀，加入第二有机溶剂，在40-120℃下反应，得到季铵盐j-2；

20、s2：合成zincke盐：

21、

22、将化合物p-2和2,4-二硝基卤苯混合均匀，加入第三有机溶剂，在40-120℃下反应，得到化合物p-3，其中，z为卤素；

23、s3：合成目标产物：

24、

25、将步骤s2得到的化合物p-3和4-溴苯胺以摩尔比1:1.2混合均匀，加入甲醇，室温下搅拌反应0.5h以上，再加入步骤s1得到的季铵盐j-1和季铵盐j-2以及醋酸钠，继续在室温下反应5-60min，除去溶剂，得到目标产物。

26、进一步地，步骤s2所述的芳酮取代的吡啶的合成方法为：

27、

28、在n2保护下，将r5、r6和r7取代的溴苯溶解于无水四氢呋喃中冷却至-78℃，加入nbuli，并升温至室温，继续搅拌，将3-吡啶甲醛的四氢呋喃溶液于-78℃下加入到上述反应混合物中，继续搅拌反应，反应结束后，静置升温至室温，用饱和nh4cl溶液淬灭反应，除去溶剂，得到反应中间体p-1；

29、将中间体p-1与氯铬酸吡啶盐以摩尔比1:(4-6)混合均匀，加入二氯甲烷，在室温下反应3-6h，除去溶剂，得到化合物p-2。

30、进一步地，步骤s2所述的芳酮取代的吡啶的合成中，所述3-吡啶甲醛和r取代的溴苯的摩尔比为1:(1-1.5)；步骤s2中，所述化合物p-2和2,4-二硝基卤苯的摩尔比为1:(1-5)；步骤s3中，化合物p-3与季铵盐j-1和季铵盐j-2的总量的摩尔比为1:(2-3)，化合物p-3与醋酸钠的摩尔比为1:6。

31、本发明所述的偏位芳酮取代的七甲川花菁染料可以应用于光催化领域、作为近红外区域发光材料、生物标记探针、光动力治疗、光解水制氢以及生物传感领域。具体为作为近红外发光材料的应用，或者在光催化制剂的制备、生物标记探针的制备、光动力治疗制剂的制备、光解水制剂的制备或生物传感器件的制备中的应用。

32、所述偏位芳酮取代的七甲川花菁染料能够作为三重态光敏剂，在光催化领域引发化学反应、光动力领域生成活性氧、磷光材料领域产生磷光信号。所述偏位芳酮取代的七甲川花菁染料分子的光信号在近红外像系统中尤为突出，该系列染料的最大发射波长均在710nm以上，可以作为近红外区域发光材料。所述偏位芳酮取代的七甲川花菁染料分子在水相溶解性能优良，能够快速高效穿过细胞膜，进入细胞中并富集到亚细胞器内，通过低光密度的近红外光照射，高效产生活性氧物质，破坏细胞内稳态平衡，在低至纳摩尔级别高效率杀伤癌症细胞，可以应用于光动力治疗领域。

33、与现有技术比较，本发明具有以下有益效果：

34、第一、本发明所述的偏位芳酮取代的七甲川花菁染料，通过在七甲川花菁染料的甲川链进行取代，改变了花菁染料的电子云排布，使得染料的吸收和发射波长均发生了蓝移：本发明所述的偏位芳酮取代的七甲川花菁染料相较于普通七甲川花菁染料和中位取代的七甲川花菁染料的最大吸收波长和发射波长均有一定蓝移。

35、第二、本发明所述的芳酮偏位取代的七甲川花菁染料，具有很好的系间窜越能力：在体外对本发明所述化合物1-4的单线态氧量子产率为3.8％-8.1％,而对比化合物芳酮中位取代的七甲川花菁染料化合物在体外低于1％。

36、第三、本发明所述的偏位芳酮取代的七甲川花菁染料，可以快速的穿过细胞膜，在细胞线粒体富集，可以利用细胞线粒体的变化检测生理学过程，并且可以在光照后产生大量活性氧，造成细胞的死亡，实现光动力治疗的目的。